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l’AMH et son rôle

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Fiche-Synthèse

L’hormone anti-müllérienne (AMH) est un membre de la famille des facteurs de croissance transformants bêta (TGF-β), jouant un rôle crucial dans la biologie reproductive. Elle est nommée pour son rôle dans la différenciation sexuelle masculine, où elle induit la régression des canaux de Müller. Chez les femmes, l’AMH est principalement produite par les cellules de la granulosa des follicules ovariens en développement et est un marqueur important de la réserve ovarienne et de la fertilité féminine.

L’AMH inhibe l’activation initiale des follicules primordiaux, contribuant ainsi à préserver la réserve ovarienne et à assurer un apport soutenu d’ovocytes tout au long de la vie reproductive. Elle réduit également la sensibilité au FSH dans les follicules en croissance, aidant à contrôler le rythme du développement folliculaire. Des niveaux élevés d’AMH peuvent perturber le réseau hypothalamique régulant la reproduction, potentiellement contribuant à des conditions comme le syndrome des ovaires polykystiques (SOP).

Les niveaux d’AMH varient avec l’âge, et bien qu’il n’y ait pas de seuil spécifique d’AMH universellement établi pour la réserve ovarienne diminuée (DOR), plusieurs lignes directrices de consensus, comme les critères de Bologne, suggèrent une fourchette d’AMH de 0,5 à 1,1 ng/mL comme indicateur d’une fonction ovarienne diminuée. Une AMH basse (inférieure à 7 pmol/L) indique une réserve ovarienne plus faible, suggérant une moins bonne réponse à la stimulation ovarienne. Une AMH élevée (supérieure à 28,5 pmol/L) suggère une réserve ovarienne élevée, mais peut également indiquer un risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne.

La réduction de la quantité et de la qualité des ovocytes est associée au dysfonctionnement ovarien. La fertilité féminine diminue naturellement avec l’âge, ce qui est lié à une réduction de la quantité de la réserve folliculaire primordiale, une condition connue sous le nom de réserve ovarienne diminuée (DOR).

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOP) est un trouble endocrinien gynécologique courant, caractérisé par l’hyperandrogénie (HA), le dysfonctionnement ovulatoire (OD) et la morphologie ovarienne polykystique (PCOM). L’AMH est un biomarqueur diagnostique pertinent pour le SOP. Les niveaux d’AMH sont fréquemment élevés chez les femmes atteintes du SOP en raison d’une augmentation du nombre de follicules antraux.

Une revue systématique et une méta-analyse ont été menées pour déterminer l’efficacité des niveaux d’AMH pour diagnostiquer le SOP chez les femmes adultes et les adolescentes, ainsi que pour diagnostiquer la morphologie ovarienne polykystique (PCOM). Les résultats de ces études renforcent le rôle de l’AMH dans le diagnostic du SOP.

La metformine, couramment utilisée pour traiter la résistance à l’insuline et les troubles métaboliques associés au SOP, a montré un effet sur les niveaux d’AMH. Une méta-analyse a démontré une diminution significative des niveaux d’AMH sérique chez les patientes atteintes de SOP après un traitement à la metformine.

L’effet de la metformine sur l’AMH semble être plus prononcé chez les femmes obèses atteintes de SOP et avec des doses plus élevées.

  • “L’analyse de sous-groupes de l’IMC révèle que le MET a un effet plus important pour réduire les niveaux d’AMH sérique chez les femmes obèses atteintes de SOP (MD = 1,71, IC à 95 % [1,02, 2,40], Z = 4,87) par rapport aux femmes non obèses atteintes de SOP (MD = 1,23, IC à 95 % [0,77, 1,69], Z = 5,25).”
  • “Les résultats ont indiqué que des doses plus élevées de MET étaient associées à une plus grande réduction des niveaux d’AMH chez les patientes. En particulier, lorsque les patientes atteintes de SOP recevaient des doses supérieures à 2000 mg/j, une diminution encore plus prononcée de l’AMH était observée (MD = 2,62, IC à 95 % (1,99, 3,25), Z = 8,17, p < 0,00001).”

Plusieurs facteurs peuvent influencer les niveaux d’AMH et les résultats de fertilité :

  • Âge : Il existe une corrélation négative significative entre l’âge et les niveaux d’AMH. La fertilité diminue naturellement avec l’âge, et les niveaux d’AMH reflètent cette diminution de la réserve ovarienne.
  • Hormones sexuelles : Estradiol. Une corrélation positive significative a été trouvée entre l’estradiol et l’AMH. Bien que l’estradiol ne soit pas actuellement utilisé comme marqueur de la réserve ovarienne, sa corrélation positive significative avec l’AMH suggère qu’il pourrait être un prédicteur prometteur de la fonction ovarienne chez les femmes sans SOP.
  • Testostérone totale : Une corrélation positive significative a été observée entre la testostérone totale et l’AMH. Les androgènes peuvent moduler les niveaux d’AMH dans les cellules de la granulosa, avec une exposition au DHT (dihydrotestostérone) associée à une production accrue d’AMH.
  • FSH (Hormone Folliculo-Stimulante) : Une corrélation négative significative a été trouvée entre l’AMH et le FSH.
  • LH (Hormone Lutéinisante) et Progestérone : Le lien entre l’AMH et les niveaux de LH et de progestérone est moins clair. Aucune corrélation n’a été trouvée entre l’AMH et les niveaux de LH. Le lien entre l’AMH et les niveaux de progestérone, bien que n’atteignant pas la signification statistique (p = 0,069), a montré que des niveaux élevés de progestérone abaissaient le niveau d’AMH.
  • IMC (Indice de Masse Corporelle) : La relation entre l’IMC et les niveaux d’AMH est controversée. Certaines études ont rapporté une relation inverse, en particulier chez les patientes atteintes de résistance à l’insuline et de SOP, tandis que d’autres études avec de petits échantillons n’ont pas trouvé de réduction des niveaux d’AMH chez les femmes obèses infertiles. La présente étude n’a pas trouvé de corrélations significatives entre les niveaux d’AMH et l’IMC chez les femmes euthyroïdiennes non atteintes de SOP.
  • Vitamine D : Les résultats concernant l’influence de la vitamine D sur les niveaux d’AMH sont contradictoires. Certaines études ont décrit une corrélation positive, tandis qu’une méta-analyse récente et une autre étude rétrospective n’ont montré aucune relation directe. L’étude fournie n’a pas trouvé de corrélations significatives entre les niveaux d’AMH et la 25-hydroxyvitamine D.
  • Auto-immunité thyroïdienne : L’étude n’a pas trouvé de différences significatives dans les niveaux d’AMH entre les patientes atteintes et non atteintes de thyroïdite auto-immune. Cependant, des études antérieures ont suggéré une relation complexe entre les facteurs hormonaux et la fertilité, y compris l’auto-immunité thyroïdienne.

La régulation de l’AMH est complexe et implique divers mécanismes transcriptionnels et post-transcriptionnels :

  • Facteur de transcription WT1 : Le facteur de transcription WT1 est essentiel au développement uro-génital des mammifères et régule des gènes clés, y compris le récepteur de l’hormone anti-müllérienne de type 2 (AMHR2). Les modifications de l’expression de WT1 entraînent des altérations immédiates des niveaux d’AMHR2, soulignant le rôle de WT1 en tant que régulateur clé de la régression des canaux de Müller.
  • Méthylation de l’ADN : La méthylation de l’ADN est un mécanisme épigénétique clé qui régule l’expression des gènes en ajoutant des groupes méthyles aux résidus de cytosine dans les dinucléotides CpG, en particulier dans les régions promotrices. Cette modification peut conduire au silençage des gènes.
  • miRNA et lncRNA : Les microARN (miRNA) peuvent cibler directement le gène AMH et influencer son expression. Par exemple, la famille miR-200, miR-140-3p et miR-155 ont été impliqués dans la régulation de l’AMH. Le lncRNA H19 régule indirectement l’expression du gène AMH en agissant comme une “éponge” moléculaire pour le let-7, qui cible l’UTR 3′ de l’AMH.
  • SMAD-dependent signaling : L’AMH joue un rôle clé dans la folliculogenèse en modulant la signalisation dépendante des SMAD pour réguler le recrutement et la croissance des follicules ovariens.

L’évaluation des niveaux d’AMH avant d’initier un traitement de FIV est cruciale pour prédire la réponse ovarienne, y compris les réponses faibles et hyper-réponses, ce qui est essentiel pour optimiser les stratégies de traitement.

  • Les niveaux d’AMH sérique sont corrélés avec le nombre de follicules matures et d’ovocytes récupérés, en faisant des prédicteurs fiables d’une faible réponse ovarienne dans les cycles de FIV.
  • Une étude a montré que l’AMH prédisait le nombre d’ovocytes obtenus pendant les traitements de FIV.
  • La fourchette optimale d’AMH pour la FIV se situe généralement entre 7,0 et 28,5 pmol/L. Une AMH faible (inférieure à 7 pmol/L) indique une réserve ovarienne plus faible, ce qui peut suggérer une moins bonne réponse à la stimulation ovarienne. Une AMH élevée (supérieure à 28,5 pmol/L) suggère une réserve ovarienne élevée, mais peut également indiquer un risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne.
  • Syndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) : L’absence ou le sous-développement de l’utérus et de la partie supérieure du vagin dans le syndrome MRKH peut affecter le développement et la fonction des ovaires, entraînant potentiellement une insuffisance ovarienne.
  • Diminished Ovarian Reserve (DOR) : Caractérisée par une réduction de la quantité de la réserve folliculaire primordiale, la DOR est une cause naturelle du déclin de la fertilité liée à l’âge, et est associée à une réduction de la quantité et de la qualité des ovocytes.

FAQ

L’AMH est une glycoprotéine qui fait partie de la superfamille du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β). Chez les femmes, elle est principalement sécrétée par les cellules de la granulosa des follicules pré-antraux et des petits follicules antraux dans l’ovaire. Elle joue un rôle crucial dans le développement folliculaire et la régulation du recrutement, de la croissance et de la sélection des follicules.

L’AMH est considérée comme un biomarqueur potentiel de la réserve ovarienne, reflétant la quantité et la qualité des ovocytes restants chez une femme. Des niveaux d’AMH élevés sont généralement associés à une réserve ovarienne plus importante, tandis que des niveaux bas indiquent une réserve diminuée. L’AMH est utilisée pour évaluer le nombre de follicules primordiaux dans les ovaires, ce qui reflète le potentiel de fertilité d’une femme.

L’AMH est fortement et négativement corrélée à l’âge. Les niveaux d’AMH diminuent naturellement avec l’âge, atteignant un pic vers 25 ans avant de décliner progressivement, devenant souvent indétectables à la ménopause. Une étude a montré que les patientes plus âgées présentaient systématiquement des niveaux d’AMH plus bas, tandis que les plus jeunes avaient des niveaux plus élevés.

L’AMH est un bon prédicteur de la réponse ovarienne à la stimulation ovarienne contrôlée lors des traitements de FIV. Des niveaux d’AMH sont corrélés positivement avec le nombre d’ovocytes obtenus. L’évaluation de l’AMH avant la FIV permet d’optimiser les stratégies de traitement en prédisant les réponses ovariennes faibles ou excessives. Un niveau optimal d’AMH pour la FIV se situe généralement entre 7,0 et 28,5 pmol/L.

Oui, l’AMH est un indicateur de la faible réponse ovarienne. Dans une étude, le seuil prédictif pour une faible réponse ovarienne (≤ 3 ovocytes) était de 0,72 ng/mL, avec une spécificité de 95,13 % et une sensibilité de 43,23 %. Des valeurs faibles d’AMH (inférieures à 7 pmol/L ou 0,5 ng/mL) sont associées à une réserve ovarienne plus faible et à une réponse médiocre à la stimulation.

Oui, l’AMH peut également prédire une réponse ovarienne excessive. Des niveaux élevés d’AMH (supérieurs à 28,5 pmol/L ou 4,77 ng/mL) suggèrent un risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO), une complication potentielle du traitement de fertilité. Le seuil prédictif pour une réponse ovarienne excessive (> 15 ovocytes) était de 4,77 ng/mL, avec une spécificité de 89,86 % et une sensibilité de 38,22 %.

Oui, cibler l’AMH représente une stratégie thérapeutique prometteuse dans le SOPK, en raison de son rôle central dans la perturbation de la folliculogenèse et l’anovulation. Les approches émergentes visent à moduler la signalisation de l’AMH ou à réduire sa surexpression pour restaurer la fonction ovarienne normale. Des stratégies incluent le développement d’antagonistes du récepteur de l’AMH (AMHR2), des antagonistes de la GnRH (comme le cetrorelix et le ganirelix), et des inhibiteurs de l’aromatase (comme le létrozole). Les thérapies ciblant les androgènes (anti-androgènes) peuvent également réduire indirectement la surexpression de l’AMH.

L’AMH est un bon prédicteur de l’IOP. Le risque d’IOP augmente fortement lorsque le niveau sérique d’AMH atteint un niveau bas (inférieur à 0,5 ng/mL). Bien que la FSH soit le seul indicateur utilisé pour le diagnostic de l’IOP, son utilité est limitée en raison de sa variabilité. L’AMH a une valeur prédictive élevée pour l’IOP. Il est recommandé d’effectuer à la fois les tests d’AMH et de FSH en pratique clinique pour une évaluation complète de la fonction ovarienne chez les patientes atteintes d’IOP.

Les niveaux d’AMH sont anormalement élevés chez les femmes atteintes de SOPK, souvent 2 à 4 fois plus élevés que dans la population normale. Ceci est lié à la présence de multiples petits follicules avec un arrêt de croissance. Cependant, l’AMH seule est insuffisante pour le diagnostic du SOPK en raison de l’hétérogénéité des études et des multiples facteurs influençant ses niveaux. Les directives internationales de 2023 sur le SOPK recommandent l’AMH pour définir la morphologie ovarienne polykystique (PCOM) chez les adultes comme substitut endocrinien à l’évaluation échographique de la PCOM, mais pas pour le diagnostic du SOPK en tant que tel ni pour le PCOM chez les adolescentes.

  • FSH : L’AMH est inversement corrélée aux niveaux de FSH. Une AMH basse s’accompagne d’une augmentation des niveaux de FSH.
  • Estradiol (E2) : Une corrélation positive significative a été observée entre l’AMH et l’estradiol.
  • Testostérone totale : Une corrélation positive significative a été trouvée entre l’AMH et la testostérone totale, suggérant un rôle important de la testostérone dans la production d’AMH.
  • LH : Aucune corrélation significative n’a été trouvée entre l’AMH et les niveaux de LH dans une étude.

L’impact de l’IMC sur les niveaux d’AMH n’est pas concluant. Certaines études n’ont pas trouvé de corrélation significative entre l’IMC et l’AMH chez les femmes non atteintes de SOPK. Cependant, chez les patientes atteintes de SOPK, un IMC plus élevé est associé à des niveaux d’AMH plus bas, et la metformine a un effet plus important sur l’AMH chez les femmes SOPK obèses. Pour la vitamine D, la plupart des études ne montrent pas de corrélation directe significative entre les niveaux de 25-hydroxyvitamine D et les niveaux d’AMH chez les femmes infertiles. Malgré l’effet stimulant de la vitamine D sur l’expression du gène de l’AMH in vitro, les preuves cliniques d’une association directe sont limitées.

Chez les femmes euthyroïdiennes non atteintes de SOPK, les niveaux de TSH et de fT4 ne sont pas significativement corrélés à l’AMH, même en présence d’auto-anticorps thyroïdiens. Le traitement à la metformine entraîne une diminution des niveaux sériques d’AMH chez les femmes atteintes de SOPK. Cet effet est dose-dépendant, avec des réductions plus prononcées pour des doses plus élevées (en particulier > 2000 mg/jour). Une durée de traitement d’au moins trois mois est nécessaire pour observer une réduction significative de l’AMH.

  • Il n’existe pas de valeur seuil universelle ou de référence standardisée pour le diagnostic de l’IOP ou du SOPK basée uniquement sur l’AMH. Les valeurs varient en fonction des populations, des laboratoires et des méthodes de détection (par exemple, ELISA, EIA, ECLIA).
  • La variabilité inter-laboratoire des mesures d’AMH est une préoccupation significative.
  • L’AMH ne doit pas être utilisée comme un discriminateur absolu, mais plutôt comme un outil d’aide à la décision clinique.
  • Les niveaux d’AMH très bas peuvent être difficiles à mesurer avec précision avec les méthodes de détection actuelles.

La nécessité d’une méthode de détection d’AMH ultrasensible est soulignée pour une évaluation plus précise de la diminution de la réserve ovarienne. Il est crucial d’établir une norme internationale indépendante de la méthode pour la mesure de l’AMH, basée sur des études multicentriques à grande échelle incluant diverses données démographiques et conditions physiologiques. Le développement de valeurs seuils individualisées ou d’algorithmes est également important.

Définitions

  • Hormone Anti-Müllerienne (AMH) :
    C’est une glycoprotéine qui appartient à la superfamille du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β). Chez la femme, elle est majoritairement produite par les cellules de la granulosa des follicules pré-antraux et des petits follicules antraux de l’ovaire. Son rôle est essentiel dans le développement folliculaire et la régulation du recrutement, de la croissance et de la sélection des follicules. L’AMH inhibe le recrutement des follicules primordiaux et diminue la sensibilité des cellules de la granulosa à l’hormone folliculo-stimulante (FSH), permettant un contrôle précis de la croissance folliculaire.
  • Réserve Ovarienne (RO) :
    L’AMH est un biomarqueur potentiel de la réserve ovarienne, offrant une indication de la quantité et de la qualité des ovocytes restants chez une femme. Des niveaux élevés d’AMH indiquent une réserve plus importante, alors que des niveaux bas suggèrent une réserve diminuée. Elle reflète le potentiel de fertilité d’une femme en estimant le nombre de follicules primordiaux dans les ovaires.
  • Folliculogenèse :
    L’AMH agit comme un régulateur central dans la folliculogenèse ovarienne. Elle joue un rôle dans l’inhibition de l’activation des follicules primordiaux et la réduction de la sensibilité des follicules en croissance à la FSH.
  • Insuffisance Ovarienne Prématurée (IOP) / Défaillance Ovarienne Prématurée (POF) :
    L’AMH est un bon prédicteur de l’IOP. Un niveau d’AMH inférieur à 0,5 ng/mL (environ 7 pmol/L) est fortement associé à un risque accru d’IOP. Pour une évaluation complète de la fonction ovarienne dans ce contexte, il est recommandé d’associer l’AMH et la FSH.
  • Fécondation In Vitro (FIV) :
    L’AMH est un bon prédicteur de la réponse ovarienne à la stimulation ovarienne contrôlée dans le cadre de la FIV.
    • Faible Réponse Ovarienne : L’AMH est un indicateur de faible réponse ovarienne. Un seuil prédictif de 0,72 ng/mL a été identifié pour une faible réponse (≤ 3 ovocytes). Des valeurs basses (inférieures à 7 pmol/L ou 0,5 ng/mL) sont associées à une faible réserve ovarienne et à une réponse médiocre.
    • Réponse Ovarienne Excessive : L’AMH peut également prédire une réponse excessive. Des niveaux élevés (supérieurs à 28,5 pmol/L ou 4,77 ng/mL) suggèrent un risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO). Le seuil prédictif de 4,77 ng/mL a été trouvé pour une réponse excessive (> 15 ovocytes).
  • Syndrome des Ovaires Polykystiques (SOPK) :
    Les niveaux d’AMH sont anormalement élevés chez les femmes atteintes de SOPK, souvent 2 à 4 fois supérieurs à la normale, en raison de la présence de multiples petits follicules avec un arrêt de croissance. L’AMH est recommandée par les directives internationales de 2023 pour définir la morphologie ovarienne polykystique (PCOM) chez les adultes comme substitut à l’échographie. Cependant, elle ne doit pas être utilisée comme unique biomarqueur diagnostique du SOPK en raison de l’hétérogénéité des études et des facteurs influençant ses niveaux.
  • Facteurs influençant les niveaux d’AMH :
    • Âge : L’AMH est fortement et négativement corrélée à l’âge. Les niveaux d’AMH diminuent naturellement avec l’âge, atteignant un pic vers 25 ans avant de décliner progressivement, pour devenir indétectables à la ménopause.
    • FSH (Hormone Folliculo-Stimulante) : L’AMH est inversement corrélée aux niveaux de FSH. Une AMH basse s’accompagne généralement d’une augmentation de la FSH.
    • Estradiol (E2) : Une corrélation positive significative a été observée entre l’AMH et l’estradiol.
    • Testostérone totale : Une corrélation positive significative a été trouvée entre l’AMH et la testostérone totale, suggérant son rôle dans la production d’AMH.
    • IMC (Indice de Masse Corporelle) : L’impact de l’IMC sur les niveaux d’AMH n’est pas concluant de manière universelle. Chez les femmes non atteintes de SOPK, aucune corrélation significative n’a été trouvée. Cependant, chez les patientes atteintes de SOPK, un IMC plus élevé est associé à des niveaux d’AMH plus bas.
    • Vitamine D : La plupart des études ne montrent pas de corrélation directe significative entre les niveaux de 25-hydroxyvitamine D et l’AMH chez les femmes infertiles.
    • Santé Thyroïdienne : Chez les femmes euthyroïdiennes non atteintes de SOPK, les niveaux de TSH et de fT4 ne sont pas significativement corrélés à l’AMH.
    • Metformine : Ce traitement entraîne une diminution dose-dépendante des niveaux sériques d’AMH chez les femmes atteintes de SOPK, avec des réductions plus marquées pour des doses supérieures à 2000 mg/jour et une durée de traitement d’au moins trois mois.
  • Limites de l’AMH comme biomarqueur :
    Il n’existe pas de valeur seuil universelle ou de référence standardisée pour le diagnostic de l’IOP ou du SOPK basée uniquement sur l’AMH. La variabilité inter-laboratoire est une préoccupation importante. L’AMH doit être utilisée comme un outil d’aide à la décision clinique, et non comme un discriminateur absolu.
  • Cibles Thérapeutiques de l’AMH (dans le SOPK) :
    Cibler l’AMH est une stratégie prometteuse. Les approches incluent :
    • Antagonistes du récepteur de l’AMH (AMHR2) : Visent à bloquer la liaison de l’AMH à son récepteur pour atténuer la signalisation excessive.
    • Antagonistes de la GnRH (par exemple, cétrorélix, ganirélix) : Réduisent indirectement les niveaux d’AMH en supprimant la sécrétion de gonadotrophines et la production d’androgènes ovariens.
    • Inhibiteurs de l’aromatase (par exemple, létrozole) : Contrecarrent indirectement les effets des niveaux élevés d’AMH en réduisant la conversion des androgènes en œstrogènes, ce qui augmente la FSH.
    • Thérapies ciblant les androgènes (par exemple, anti-androgènes comme la spironolactone, flutamide) : Peuvent réduire indirectement la surexpression de l’AMH en diminuant les niveaux d’androgènes.

Bibliographie

Using anti-Müllerian hormone to predict premature ovarian insufficiency: a retrospective cross-sectional study. Huang Y, Kuang X, Jiangzhou H, Li M, Yang D, Lai D (2024). Endocrinol. 15:1454802. doi: 10.3389/fendo.2024.1454802.

Anti-Müllerian hormone as a diagnostic biomarker for polycystic ovary syndrome and polycystic ovarian morphology: a systematic review and meta-analysis. Van der Ham K, Laven JSE, Tay CT, Mousa A, Teede H, Louwers YV (2024). Fertil Steril 122: 727–39. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2024.05.163.

Anti-Müllerian Hormone Level Determinants among Non-Polycystic-Ovary-Syndrome Women Undergoing In Vitro Fertilization: A Retrospective Cross-Sectional Study. Kolcsar M, Szabó L, Mihály R, Vass ER, Gáll Z (2024). Medicina 60, 1387. https://doi.org/10.3390/medicina60091387.

Correlation between anti-müllerian hormone in polycystic ovarian syndrome with metformin: a systematic review and meta-analysis. Liu H, Mo L, Tian X, Fan S, Hu J, Zhang L, Yu B (2024). Gynecol Endocrinol2024 Dec;40(1):2330655. doi: 10.1080/09513590.2024.2330655. 

Anti-Müllerian hormone as a predictor of the number of oocytes obtained during in vitro fertilization treatments. Reis AB, Leal C, Barreiro M, Tomé A, Vale-Fernandes E (2024). JBRA Assist Reprod 2024 Dec 3;28(4):597-603doi: 10.5935/1518-0557.20240049.

Anti-Müllerian hormone in PCOS: Molecular regulation and emerging therapeutic strategies. Ke Y, Tang D, Yang Q, Zhao H, Zheng J, Zhu C (2025). Biomolecular Biomedicine. DOI: 10.17305/bb.2025.12070.

L’étude visait également à évaluer la valeur prédictive de l’AMH pour le diagnostic de l’insuffisance ovarienne prématurée (POI) ou de la défaillance ovarienne prématurée (POF). La POI est définie par des menstruations irrégulières ou une ménopause précoce, avec des niveaux élevés de FSH sérique et réduits d’estradiol (E2) chez les femmes de moins de 40 ans. La POF est une classification plus avancée de la POI, caractérisée par des niveaux de FSH supérieurs à 40 UI/L à deux reprises.

Méthodologie de l’étude:

  • Population d’étude : L’étude a inclus 21 143 participantes âgées de 18 à 40 ans. Les données ont été recueillies à l’Hôpital International de la Paix, Maternité et Santé Infantile de Shanghai, Chine, entre juillet 2016 et juin 2021.
  • Critères d’inclusion et d’exclusion :
    • Inclusion : Tests d’AMH et d’hormones sexuelles (FSH, LH, E2) effectués simultanément en début de phase folliculaire (jours 3-5) pour minimiser la variabilité liée au cycle menstruel.
    • Exclusion : Antécédents de radiothérapie ou chimiothérapie, hystérectomie, ovariectomie ou toute autre chirurgie ovarienne, tumeurs ovariennes, syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) ou antécédents de maladies métaboliques.
  • Mesures hormonales :
    • Les niveaux de FSH, LH et E2 ont été mesurés par dosage par chimiluminescence (Beckman Coulter DXI800, États-Unis).
    • L’AMH a été mesurée par dosage par chimiluminescence (Kangrun, Chine). Les niveaux d’AMH inférieurs à 0,06 ng/mL (limite de détection) ont été assignés une valeur aléatoire entre 0 et 0,06 ng/mL pour l’analyse statistique.
  • Groupement des participantes :
    • Par niveaux de FSH : <10 UI/L (normal), 10-25 UI/L (FSH élevée), 25-40 UI/L (POI), et >40 UI/L (POF).
    • Par niveaux d’AMH : ≥1.1 ng/mL, 0.5-1.1 ng/mL, et <0.5 ng/mL.
  • Analyse statistique : Des tests tels que le test H de Kruskal-Wallis, la régression logistique multivariable, les courbes ROC (Receiver Operating Characteristic) et l’analyse de la courbe de décision (DCA) ont été utilisés pour évaluer les associations et la valeur prédictive.

Résultats clés:

  • Corrélation AMH-FSH et âge :
    • Les participantes ayant des niveaux de FSH plus élevés présentaient des niveaux médians d’AMH significativement plus bas, et inversement (p<0.001).
    • Lorsque l’AMH était ≥ 0.5 ng/mL, les niveaux de FSH restaient relativement stables ou n’augmentaient que légèrement avec l’âge. Cependant, pour une AMH inférieure à 0.5 ng/mL, le niveau de FSH basal augmentait significativement avec l’âge.
    • Concernant la relation entre l’AMH et l’âge : pour une FSH < 10 UI/L, les niveaux d’AMH montraient une tendance à augmenter puis à diminuer avec l’âge, atteignant un pic vers 25 ans avant de décliner progressivement. Pour une FSH ≥ 10 UI/L, l’AMH diminuait progressivement avec l’âge. Dans le groupe POF (FSH > 40 UI/L), les niveaux d’AMH restaient très faibles, voire indétectables.
    • La corrélation entre l’âge et la FSH n’était pas toujours positive, et dépendait de la réserve ovarienne. Une corrélation positive n’a été observée que lorsque l’AMH était ≥1.1 ng/mL, et une corrélation négative lorsque l’AMH était <0.5 ng/mL.
  • AMH comme prédicteur de la POI :
    • L’analyse multivariée a identifié l’AMH (odds ratio 0.36) et la LH (odds ratio 1.45) comme des facteurs de risque significatifs pour la POI (p<0.001). L’âge et l’E2 n’ont pas montré de signification dans cette analyse.
    • Des niveaux faibles d’AMH avaient un fort effet sur la prédiction de la POI : AMH < 0.5 ng/mL (odds ratio 66.3) et 0.5 ≤ AMH < 1.1 ng/mL (odds ratio 4.77).
    • L’AMH a montré la meilleure valeur prédictive pour la POI avec une AUC de 0.900 (IC 95% : 0.883-0.918), surpassant la LH (AUC 0.865).
    • La relation entre l’AMH et le risque de POI n’est pas une simple relation linéaire ; le risque augmente fortement lorsque l’AMH sérique atteint un niveau bas (inférieur à 0.5 ng/mL).
    • L’analyse de la courbe de décision (DCA) a révélé qu’un faible niveau d’AMH a une bonne utilité diagnostique clinique pour prédire la POI/POF, surtout si la probabilité seuil d’une patiente est inférieure à 22%.

Discussion et Conclusion:

  • L’étude confirme que les niveaux d’AMH sont inversement corrélés aux niveaux de FSH et que l’AMH est un bon prédicteur de la POI jusqu’à ce qu’elle atteigne un niveau très bas.
  • Elle met en évidence que l’AMH est un indicateur plus sensible de la dysfonction ovarienne que la FSH, dont l’utilité est limitée par sa variabilité intra- et inter-cycles et les étapes où la FSH peut être normale avant un diagnostic de POI.
  • Les auteurs recommandent de réaliser à la fois les tests d’AMH et de FSH en pratique clinique pour une évaluation complète de la fonction ovarienne chez les patientes atteintes de POI, facilitant ainsi un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée.
  • L’étude souligne le besoin urgent d’une méthode de détection d’AMH ultrasensible pour évaluer plus précisément la diminution de la réserve ovarienne, car les méthodes actuelles peuvent ne pas détecter des valeurs très faibles.
  1. Contexte et Objectifs de l’Étude Le Syndrome des Ovaires Polykystiques (SOP) est un trouble endocrinien courant qui touche les femmes en âge de procréer, avec une prévalence d’environ 12%. Le diagnostic du SOP est hétérogène et repose sur la présence d’au moins deux des trois critères suivants : oligo- ou anovulation, hyperandrogénisme clinique et/ou biochimique, et/ou morphologie ovarienne polykystique (MOP) à l’échographie chez l’adulte. La MOP, définie par le volume ovarien et/ou le nombre de follicules par ovaire (FNPO) à l’échographie, est souvent une source de controverse et de défis diagnostiques. L’exactitude et la reproductibilité des mesures de FNPO dépendent fortement de l’opérateur et de l’équipement utilisé, et l’échographie transvaginale peut être perçue comme invasive. De plus, les lignes directrices internationales de 2018 et 2023 ne recommandent plus l’échographie pour diagnostiquer le SOP chez les adolescentes en raison de la fréquence des follicules multiples à la puberté.

Dans ce contexte, l’AMH a été proposée comme un marqueur alternatif pour la détection de la MOP et le diagnostic du SOP. L’AMH est sécrétée par les cellules de la granulosa des follicules pré-antraux et petits follicules antraux, et des niveaux élevés sont fréquemment observés chez les femmes atteintes du SOP, inhibant l’activité de l’aromatase et contribuant à l’hyperandrogénisme et au dysfonctionnement ovulatoire.

Les objectifs de cette méta-analyse étaient de répondre à trois questions clés :

  • Les niveaux d’AMH sont-ils efficaces pour diagnostiquer le SOP chez les femmes adultes ?
  • Les niveaux d’AMH sont-ils efficaces pour diagnostiquer le SOP chez les adolescentes ?
  • Les niveaux d’AMH sont-ils efficaces pour détecter la MOP chez les adultes ?
  1. Méthodologie L’étude a été menée comme une revue systématique et une méta-analyse, suivant les lignes directrices PRISMA, et a mis à jour une revue antérieure de 2017. Les recherches ont été effectuées dans six bases de données (EMBASE, Medline ALL, Web of Science Core Collection, Cochrane Central Register of Controlled Trials, CINAHL, et PsycINFO) jusqu’au 31 juillet 2023.

Les critères d’inclusion comprenaient des études menées sur des humains, publiées en anglais, et rapportant la sensibilité, la spécificité, et/ou l’aire sous la courbe (AUC) des niveaux d’AMH comme prédicteur du SOP ou de la MOP. Les données extraites comprenaient la population d’étude, l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC), le type de dosage d’AMH utilisé, la valeur seuil d’AMH, la sensibilité, la spécificité et l’AUC. Les valeurs d’AMH sériques ont été standardisées en nanogrammes par millilitre (ng/mL) en utilisant la formule de conversion : 1 pmol/L = 0.14 ng/mL. Le risque de biais a été évalué à l’aide de l’outil QUADAS (Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies), et la certitude des preuves a été déterminée selon l’approche GRADE.

Au total, 82 études ont été incluses dans la méta-analyse. Parmi celles-ci, 68 études ont porté sur le diagnostic du SOP chez l’adulte, 11 sur le SOP chez l’adolescente, et 7 sur la détection de la MOP chez l’adulte.

  1. Principales Conclusions
  • AMH et diagnostic du SOP chez l’adulte :
    • Les méta-analyses (n=68 études) ont révélé une sensibilité groupée de 0,79 (79%) et une spécificité groupée de 0,87 (87%).
    • Cependant, une hétérogénéité significative a été observée (I² = 86% pour la sensibilité et I² = 91% pour la spécificité).
    • La certitude des preuves a été jugée modérée, ce qui indique que les niveaux d’AMH ne sont pas fiables comme marqueur unique pour le diagnostic du SOP.
    • Des analyses de sous-groupes ont montré que la sensibilité et la spécificité variaient significativement selon que la MOP était exclue du groupe contrôle ou non. De plus, il y avait des différences significatives dans la sensibilité et la spécificité entre les différentes méthodes de dosage de l’AMH (ELISA, Elecsys, dosages automatisés).
  • AMH et diagnostic du SOP chez l’adolescente :
    • La méta-analyse (n=11 études) a montré une sensibilité groupée de 0,66 (66%) et une spécificité groupée de 0,78 (78%).
    • L’étude conclut que les niveaux d’AMH seuls sont insuffisants et inefficaces pour le diagnostic du SOP chez les adolescentes. Cela est en partie dû au fait que la MOP est courante pendant la transition pubertaire, et que l’axe hypothalamo-ovarien est encore en maturation à cet âge.
  • AMH et détection de la MOP chez l’adulte :
    • Pour la détection de la MOP chez l’adulte (n=7 études), la méta-analyse a trouvé une sensibilité groupée de 0,79 (79%) et une spécificité groupée de 0,87 (87%).
    • La certitude des preuves a été jugée modérée.
    • L’étude a confirmé que les niveaux d’AMH peuvent être utilisés comme marqueur diagnostique pour la détection de la MOP chez l’adulte.
  1. Facteurs influençant l’Hétérogénéité et les Limites L’hétérogénéité significative observée dans les résultats est attribuée à plusieurs facteurs:
  • Différences d’âge et d’IMC : Les niveaux d’AMH diminuent avec l’âge et sont généralement plus faibles chez les femmes ayant un IMC élevé, y compris celles atteintes du SOP. Toutes les études n’ont pas harmonisé ces variables entre les groupes cas et contrôle.
  • Utilisation de contraceptifs hormonaux : L’usage de contraceptifs hormonaux peut supprimer les niveaux d’AMH, et toutes les études n’excluaient pas systématiquement les femmes utilisant ces hormones.
  • Différents kits de dosage d’AMH : La variabilité entre les plateformes de dosage (ELISA, Elecsys, automatisées) a été confirmée comme une cause d’hétérogénéité, soulignant le besoin pour chaque centre de déterminer ses propres valeurs seuils spécifiques à la population et à l’âge.
  • Définition des groupes cas et contrôle : L’hétérogénéité dans la définition des groupes (SOP avec ou sans MOP) a limité les recommandations pour le diagnostic général du SOP.
  • Manque de seuils prédéterminés : La plupart des études n’ont pas utilisé de seuil d’AMH prédéfini, mais ont calculé une valeur optimale pour leur cohorte spécifique, ce qui a conduit à une large gamme de seuils proposés (de 0,81 ng/mL à 10 ng/mL).
  • Limitations méthodologiques : L’inclusion exclusive d’articles en anglais est une limitation potentielle. De plus, de nombreuses études incluses présentaient un risque de biais modéré ou élevé, bien que la limitation de l’analyse aux études de moindre biais n’ait pas significativement changé les résultats globaux.
  1. Recommandations et Pertinence Clinique En conclusion, cette méta-analyse a démontré que l’AMH est un marqueur raisonnablement sensible et spécifique pour la détection de la MOP chez l’adulte. Cependant, en raison de l’hétérogénéité de la maladie et de la variabilité des facteurs influençant l’AMH, l’AMH est jugée insuffisante comme test diagnostique unique pour le SOP.

Les lignes directrices internationales de 2023 pour le SOP ne recommandent pas l’AMH seule pour le diagnostic du SOP. Toutefois, elle peut être considérée comme un substitut endocrinien à l’évaluation échographique de la MOP chez l’adulte, notamment lorsque l’échographie transvaginale n’est pas réalisable ou souhaitable. Ce changement significatif dans les critères diagnostiques devrait réduire les désagréments et les coûts du diagnostic pour les patientes. L’étude souligne également la nécessité de poursuivre les recherches pour établir des valeurs seuils plus individualisées et pour mieux comprendre les facteurs influençant l’AMH dans différentes populations.

 

Les facteurs étudiés comprenaient l’auto-immunité thyroïdienne, l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC), les niveaux d’hormones sexuelles et les niveaux de 25-hydroxyvitamine D.

Contexte et Objectifs :

  • L’AMH est un biomarqueur crucial dans la régulation du développement des follicules ovariens et de la fertilité féminine.
  • Ses niveaux sont importants pour prédire la réponse ovarienne aux protocoles de stimulation en cycles de FIV, ce qui aide les cliniciens à adapter les stratégies de traitement. Une évaluation de l’AMH avant la FIV peut prédire les réponses faibles ou hyper-réponses ovariennes.
  • Des niveaux faibles d’AMH (inférieurs à 7 pmol/L) indiquent une réserve ovarienne plus faible, tandis que des niveaux élevés (supérieurs à 28,5 pmol/L) suggèrent une réserve ovarienne élevée, mais aussi un risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne.
  • Divers facteurs sont connus pour influencer les niveaux d’AMH, tels que l’âge, l’IMC, les niveaux de vitamine D, l’hormone folliculo-stimulante (FSH), l’hormone thyroïdienne (TSH) et les androgènes. Le SOPK et l’auto-immunité thyroïdienne ont également été associés à des altérations potentielles de l’AMH.

Méthodes :

  • L’étude était une étude transversale rétrospective impliquant 52 patientes féminines (âgées de 20 à 45 ans avec des cycles menstruels réguliers de 21 à 35 jours) de la clinique de fertilité Zygota entre 2018 et 2022.
  • Les critères d’exclusion comprenaient des niveaux de TSH anormaux, une prolactine élevée, le SOPK, et des maladies auto-immunes systémiques ou un traitement immunosuppresseur. La raison de l’exclusion du SOPK était d’éviter les facteurs de confusion potentiels dans l’interprétation des niveaux d’AMH dans une étude de petite taille d’échantillon.
  • Les paramètres mesurés comprenaient l’âge, l’IMC, la 25-hydroxyvitamine D (prélevée entre mai et septembre pour éviter la baisse hivernale), la fT4, la TSH, les anticorps anti-thyroglobuline (ATG) ou anti-thyroïdienne peroxydase (ATPO), la FSH, l’hormone lutéinisante (LH), l’estradiol, la progestérone et la testostérone totale. Tous les dosages hormonaux ont été effectués dans la phase folliculaire précoce (jours 3-5).
  • L’auto-immunité thyroïdienne était considérée présente si le titre d’anticorps anti-thyroïdienne peroxydase ou anti-thyroglobuline dépassait le double de la limite supérieure de la normale.

Résultats Clés :

  • L’âge moyen des participantes était de 34,04 ± 4,95 ans, avec une valeur médiane d’AMH de 13,71 pmol/L.
  • Corrélations significatives (analyse de Spearman) :
    • Corrélation négative forte entre les niveaux d’AMH et l’âge (rho : -0,484, p < 0,001). Les patientes plus âgées avaient des niveaux d’AMH plus bas, tandis que les plus jeunes avaient des niveaux plus élevés.
    • Corrélation négative forte entre les niveaux d’AMH et la FSH (rho : -0,550, p < 0,001).
    • Corrélation positive entre les niveaux d’AMH et l’estradiol (rho : 0,352, p = 0,011).
    • Corrélation positive entre les niveaux d’AMH et la testostérone totale (rho : 0,542, p < 0,001).
  • Aucune corrélation significative n’a été trouvée entre les niveaux d’AMH et l’IMC, la LH ou la 25-hydroxyvitamine D.
  • Analyse de régression linéaire multivariable pour l’AMH :
    • L’âge, l’estradiol et la progestérone (en phase folliculaire) ont montré une influence significative sur les niveaux d’AMH.
    • L’âge a eu une influence négative significative (p = 0,001).
    • L’estradiol a eu un impact positif significatif (p = 0,002).
    • La progestérone a eu un impact négatif significatif (p = 0,028).
    • La testostérone totale n’a pas eu d’influence significative dans ce modèle multivariable, contrairement à l’analyse de corrélation simple.
  • Concernant le statut thyroïdien, bien que la présence d’anticorps auto-immuns thyroïdiens ait influencé significativement le niveau de TSH (médiane de TSH plus élevée chez les patientes avec auto-immunité thyroïdienne), ni la TSH ni la fT4 n’étaient corrélées ou n’influençaient significativement l’AMH chez ces patientes euthyroïdiennes.

Discussion et Limites :

  • L’âge est le facteur le plus robuste et prédictif de la réserve ovarienne, confirmant une diminution naturelle des niveaux d’AMH avec l’avancement en âge.
  • L’absence de corrélation significative entre l’IMC et l’AMH dans cette étude est cohérente avec d’autres études de petite taille, mais contraste avec des résultats trouvés chez des patientes atteintes du SOPK. L’exclusion des femmes atteintes du SOPK peut expliquer cette différence.
  • La relation avec les hormones sexuelles (estradiol, FSH, testostérone) est complexe, avec l’estradiol montrant un potentiel en tant que prédicteur de la fonction ovarienne chez les femmes sans SOPK. La corrélation positive entre l’AMH et la testostérone suggère un rôle de cette dernière dans la production d’AMH.
  • L’étude n’a pas trouvé de lien entre l’AMH et la vitamine D ni entre l’AMH et la fonction thyroïdienne (TSH, fT4) chez les patientes euthyroïdiennes, malgré l’auto-immunité thyroïdienne présente chez une majorité des participantes.
  • Les principales limitations de l’étude sont son caractère rétrospectif, sa petite taille d’échantillon (52 patientes), le fait qu’elle provienne d’un seul centre de FIV, et l’absence de certains facteurs clés comme le nombre de follicules antraux (AFC).

Conclusion : Cette étude conclut que l’âge est le prédicteur le plus robuste de la réserve ovarienne, avec une relation inverse claire avec les niveaux d’AMH. Les niveaux d’AMH sont également influencés par les changements des hormones sexuelles, notamment l’estradiol, la testostérone totale et la FSH. En revanche, l’IMC et le statut en vitamine D ne semblent pas jouer un rôle notable dans la détermination de la réserve ovarienne chez les patientes non atteintes du SOPK. De plus, la santé thyroïdienne, en termes de niveaux de TSH et de présence de thyroïdite, n’affecte pas significativement l’AMH chez les patientes euthyroïdiennes infertiles.

  1. Contexte et Objectif Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est le trouble endocrinien gynécologique le plus courant chez les adolescentes et les femmes en âge de procréer, affectant environ 5 à 10 % d’entre elles. Il se caractérise par l’hyperandrogénisme, le dysfonctionnement ovulatoire et la morphologie ovarienne polykystique (PCOM). Les femmes atteintes du SOPK présentent souvent des niveaux sériques d’hormone anti-Müllerienne (AMH) élevés, fréquemment 2 à 4 fois supérieurs à ceux de la population normale. La metformine (MET), un traitement fondamental pour l’insulinorésistance, est utilisée pour améliorer la sensibilité à l’insuline, réduire les niveaux d’androgènes et favoriser la régularité de l’ovulation chez les patientes atteintes du SOPK.
  2. Méthodologie
  • Type d’étude : Une revue systématique et méta-analyse, enregistrée auprès de PROSPERO (CRD42023420705).
  • Recherche documentaire : Les recherches ont été menées dans PubMed, Embase et le Cochrane Central Register of Controlled Trials, couvrant la période de janvier 2000 à avril 2023. La recherche a été limitée aux études humaines publiées en anglais.
  • Critères d’inclusion :
    • Population d’étude : femmes en âge de procréer atteintes du SOPK.
    • Mesure des niveaux sériques d’AMH au moins une fois avant et après le traitement médicamenteux.
    • Informations quantitatives décrivant l’association entre la metformine et les niveaux d’AMH.
  • Critères d’exclusion : Rapports de cas cliniques, revues, méta-analyses, études sur modèles cellulaires ou animaux, informations provenant de livres, conférences, thèses ou études non publiées, données non fiables ou chevauchantes.
  • Extraction des données et évaluation de la qualité : Deux évaluateurs indépendants ont extrait les données sur les caractéristiques de l’étude (auteur, année de publication, région, conception de l’étude, taille de la population, critères du SOPK, âge, IMC, durée du traitement, dosage de la metformine, méthodes de détection de l’AMH). La qualité méthodologique des études a été évaluée à l’aide de l’échelle de Newcastle-Ottawa (NOS).
  • Analyse statistique : L’analyse a été réalisée avec le logiciel RevMan 5.4.1, en se concentrant sur l’AMH comme mesure de résultat primaire. Les unités d’AMH ont été converties pour assurer la cohérence (1 ng/mL = 7,14 pmol/L). Un modèle à effets aléatoires a été appliqué en raison d’une hétérogénéité significative (I² = 84 %, p < 0,00001). Des analyses de sous-groupes et de sensibilité ont été effectuées pour identifier les sources d’hétérogénéité.
  1. Résultats Clés
  • Inclusion des études : Sur 215 articles identifiés, 20 études (composées de 12 études prospectives, 7 essais contrôlés randomisés et 1 étude transversale) ont été incluses, totalisant 542 participantes atteintes du SOPK.
  • Effet global de la metformine sur l’AMH : L’analyse a démontré une diminution significative des niveaux sériques d’AMH chez les patientes atteintes du SOPK après traitement par metformine [DM = 1,33, IC à 95 % (0,80, 1,86), p < 0,00001].
  • Hétérogénéité : Une hétérogénéité significative (I² = 84 %) a été notée entre les études, potentiellement due à des paramètres différents, notamment l’indice de masse corporelle (IMC), les dosages pharmacologiques quotidiens, la durée des régimes de traitement, les critères du SOPK et les méthodes de détection de l’AMH.
  • Analyse de sous-groupes :
    • Critères de SOPK : L’analyse de sous-groupe des critères de Rotterdam a montré une hétérogénéité plus faible (I² = 38 %) par rapport aux autres critères (I² = 69 %).
    • Méthodes de détection de l’AMH : Les analyses de sous-groupes ont révélé une faible hétérogénéité à la fois au sein et entre les groupes, suggérant que la variation des méthodes de détection de l’AMH pourrait être la cause principale de l’hétérogénéité (I² = 0 %, p = 0,59). Les méthodes utilisées comprenaient ELISA, EIA, Beckman Coulter Gen II ELISA et ECLIA.
    • IMC : La metformine a eu un effet plus important sur la réduction des niveaux sériques d’AMH chez les femmes obèses atteintes du SOPK (DM = 1,71) par rapport aux femmes non obèses (DM = 1,23).
    • Dosage quotidien : Une relation dose-dépendante a été observée : des doses plus élevées de metformine étaient associées à une plus grande réduction des niveaux d’AMH. La diminution la plus prononcée de l’AMH a été observée lorsque le dosage quotidien dépassait 2000 mg/j (DM = 2,62).
    • Durée du traitement : Une durée de traitement minimale de trois mois semble nécessaire pour observer une réduction significative des niveaux sériques d’AMH. Une étude longitudinale citée a montré que des changements significatifs de l’AMH n’apparaissaient qu’après quatre mois de traitement.
  1. Discussion
  • Les résultats de cette méta-analyse confirment que le traitement par metformine chez les femmes atteintes du SOPK a un effet de régulation à la baisse sur l’AMH sérique.
  • La metformine, en tant qu’activateur de l’AMPK (protéine kinase activée par l’AMP), peut réduire les niveaux d’AMH et améliorer le développement des follicules ovariens. Chez les patientes obèses atteintes du SOPK, la metformine pourrait affecter les niveaux d’AMH en améliorant la résistance à l’insuline et les niveaux élevés d’insuline.
  • Bien que la metformine réduise l’AMH, il n’y a pas de consensus sur le dosage optimal.
  • L’étude souligne l’importance d’inclure des études récentes et d’élargir la taille de l’échantillon pour renforcer les preuves existantes. Elle met en évidence une relation dose-réponse et identifie les sources d’hétérogénéité, ce qui ajoute de la valeur par rapport aux analyses précédentes.
  • Limites de l’étude : Les principales limites incluent une compréhension limitée du dosage optimal de la metformine, de ses effets thérapeutiques à long terme et de ses effets variables selon les patientes. L’hétérogénéité des méthodes de détection de l’AMH représente également un défi pour l’analyse intégrative des données. Pour résoudre ces problèmes, il est crucial d’établir une norme internationale pour la mesure de l’AMH, indépendante de la méthode, basée sur des études multicentriques à grande échelle, incluant diverses données démographiques et conditions physiologiques.
  1. Conclusion Cette méta-analyse fournit des preuves que le traitement par metformine exerce un effet inhibiteur sur les niveaux sériques d’AMH chez les femmes atteintes du SOPK. Une durée de traitement d’au moins trois mois est nécessaire pour observer une réduction significative des concentrations d’AMH. De plus, l’impact de la metformine sur les niveaux d’AMH est dose-dépendant, avec des dosages plus élevés entraînant des diminutions plus prononcées.
  1. Contexte et Objectif Le succès des techniques de Procréation Médicalement Assistée (PMA), comme la Fécondation In Vitro (FIV), dépend fortement de la réponse ovarienne à la stimulation ovarienne contrôlée. Prédire cette réponse est crucial pour adapter les protocoles de stimulation afin de maximiser les résultats et de mieux conseiller les couples. Bien que des critères comme ceux de Bologne et POSEIDON existent pour définir la “faible réponse” ovarienne, un manque de standardisation et une variabilité inter-laboratoires pour les marqueurs de réserve ovarienne persistent. L’hormone anti-Müllerienne (AMH) est un biomarqueur prometteur de la réserve ovarienne, mais l’absence de valeurs seuils prédictives universelles pour les réponses ovariennes faibles ou exagérées est une critique récurrente.
  2. Méthodologie
  • Type d’étude : Il s’agit d’une étude observationnelle rétrospective.
  • Participants : L’étude a inclus 1003 cycles de stimulation ovarienne contrôlée réalisés entre février 2017 et décembre 2023 dans un Centre de Procréation Médicalement Assistée.
  • Critères d’inclusion : Cycles de FIV/ICSI effectués pendant la période spécifiée.
  • Critères d’exclusion : Niveaux sériques d’AMH obtenus plus de 6 mois avant la stimulation, présence d’un seul ovaire, ethnie non-caucasienne, cycle de stimulation pour don d’ovocytes ou préservation de la fertilité, diagnostic documenté d’endométriose, antécédents de chirurgie ovarienne, et absence de données essentielles (nombre d’ovocytes obtenus ou valeur d’AMH).
  • Définition des réponses ovariennes :
    • Faible réponse (poor response) : ≤ 3 ovocytes obtenus.
    • Réponse exagérée (exaggerated response) : > 15 ovocytes obtenus.
  • Mesure de l’AMH : L’AMH a été dosée à l’aide du kit Beckman Coulter AMH Gen II, utilisant une technique ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), avec des valeurs exprimées en ng/mL.
  • Analyses statistiques :
    • Les statistiques descriptives ont été utilisées pour les données démographiques et les caractéristiques des cycles.
    • Le coefficient de corrélation de Spearman a été utilisé pour évaluer la corrélation entre les valeurs d’AMH et le nombre d’ovocytes obtenus.
    • Les courbes ROC (Receiver Operating Characteristic) ont été utilisées pour déterminer les valeurs seuils prédictives de faible et de réponse exagérée.
  1. Résultats Clés
  • Caractéristiques de la population : L’âge médian des patientes était de 35 ans, la valeur médiane d’AMH était de 2,01 ng/mL, et le nombre médian d’ovocytes obtenus était de 8,00.
  • Incidence des réponses : Sur les 1003 cycles analysés, 200 (19,94%) ont entraîné une faible réponse et 157 (15,65%) une réponse exagérée.
    • Les patientes avec une réponse exagérée avaient un âge médian plus bas (33,0 ans) et une AMH médiane plus élevée (3,92 ng/mL).
    • Celles avec une faible réponse avaient un âge médian plus élevé (37,0 ans) et une AMH médiane plus basse (0,74 ng/mL).
  • Corrélation AMH-ovocytes : L’AMH a montré une corrélation positive statistiquement significative avec le nombre d’ovocytes obtenus (coefficient de corrélation de Spearman = 0,60, p < 0,01). Cela signifie que des valeurs d’AMH plus faibles prédisent un nombre d’ovocytes plus faible, et des valeurs plus élevées prédisent un nombre d’ovocytes plus élevé.
  • Valeurs seuils (cut-off) déterminées :
    • Pour la faible réponse ovarienne (≤ 3 ovocytes) :
      • La valeur seuil optimale choisie était de 0,72 ng/mL, offrant une spécificité de 95,13% et une sensibilité de 43,23%.
      • Comparativement aux critères de Bologne (0,5-1,1 ng/mL) et POSEIDON (1,2 ng/mL), la valeur de 0,72 ng/mL a été jugée préférable pour la population étudiée, permettant une meilleure différenciation avec une plus grande spécificité et une valeur prédictive positive plus élevée.
    • Pour la réponse ovarienne exagérée (> 15 ovocytes) :
      • La valeur seuil optimale choisie était de 4,77 ng/mL, avec une spécificité de 89,86% et une sensibilité de 38,22%.
  1. Discussion
  • Alignement avec la littérature : La corrélation positive entre l’AMH et le nombre d’ovocytes obtenus est cohérente avec des études antérieures.
  • Importance des valeurs seuils : Les auteurs soulignent que les valeurs seuils doivent permettre de délimiter avec précision les “faibles répondeurs” et les “hyper-répondeurs”. Les cliniciens devraient privilégier les valeurs seuils extrêmes associées à une spécificité élevée (faible taux de faux positifs), même si cela implique une sensibilité réduite.
  • Variabilité des cut-offs : Les différences dans les valeurs seuils rapportées dans la littérature (allant de 0,099 ng/mL à 1,96 ng/mL pour la faible réponse) sont attribuées à la définition non consensuelle de la faible réponse, aux différentes exigences de sensibilité/spécificité des auteurs, et surtout à l’utilisation de différents kits de laboratoire pour mesurer l’AMH.
  • Individualisation des cut-offs : Cette variabilité renforce l’idée que les valeurs seuils doivent être spécifiques à chaque centre médical et à sa population, car chaque centre aura sa propre définition de la réponse et utilisera le kit AMH de son choix.
  • Utilité clinique : L’AMH est un bon prédicteur de la réponse ovarienne et est très utile pour la prise de décision clinique. Cependant, les valeurs seuils déterminées ne doivent pas être utilisées comme des discriminateurs absolus, mais plutôt comme un support à la décision, car les valeurs de sensibilité et de spécificité ne sont pas excellentes en raison du chevauchement des différentes réponses ovariennes pour les mêmes valeurs d’AMH. L’AMH seule ne peut pas prédire une faible réponse ovarienne, à moins que des valeurs extrêmement basses ne soient prises en compte.
  1. Limites de l’étude
  • Le caractère rétrospectif de l’étude est la principale limitation, car certaines caractéristiques de l’échantillon (dose de gonadotrophines exogènes, allocation des patientes aux protocoles de stimulation) n’ont pas été randomisées/contrôlées.
  • Les auteurs suggèrent que de futures recherches avec une conception prospective et randomisée pourraient minimiser ces limitations.
  1. Conclusion L’étude confirme que la valeur sérique de l’AMH est un bon prédicteur de la réponse ovarienne à la stimulation contrôlée pour les traitements de FIV. Pour la population étudiée, une valeur seuil de 0,72 ng/mL a été choisie pour différencier une faible réponse ovarienne, et de 4,77 ng/mL pour différencier une réponse ovarienne exagérée. Ces seuils doivent servir de support à la décision clinique plutôt que de discriminateurs absolus. Les résultats soulignent l’importance d’adapter les valeurs seuils d’AMH à chaque centre médical afin de fournir des conseils plus efficaces et de réduire les risques associés aux traitements de FIV.
  1. Introduction et Contexte du SOPK Le Syndrome des Ovaires Polykystiques (SOPK) est un trouble endocrinien complexe, caractérisé par l’hyperandrogénie, l’anovulation et la morphologie ovarienne polykystique. Son étiologie est multifactorielle, impliquant des composantes génétiques, neuroendocrines, ovariennes et métaboliques. Un aspect central de sa pathogenèse est la dysrégulation des gonadotrophines, due à une fréquence accrue des pulses de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), qui stimule préférentiellement la sécrétion de l’hormone lutéinisante (LH) par rapport à l’hormone folliculo-stimulante (FSH). Le rapport LH/FSH élevé qui en résulte favorise une production excessive d’androgènes par les cellules de la thèque, contribuant à l’hyperandrogénie, une caractéristique du SOPK.

L’insulino-résistance (IR) et l’hyperinsulinémie exacerbent la physiopathologie du SOPK en amplifiant l’hyperandrogénie et en contribuant à la dysfonction métabolique. L’insuline agit en synergie avec la LH pour stimuler la synthèse des androgènes par les cellules de la thèque et réduit également les niveaux de la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG), augmentant ainsi la biodisponibilité des androgènes circulants.

L’hormone anti-Müllerienne (AMH) est un autre contributeur clé au SOPK. Normalement sécrétée par les cellules de la granulosa des follicules pré-antraux et petits antraux, les niveaux d’AMH sont anormalement élevés chez les individus atteints de SOPK, généralement deux à trois fois plus élevés que chez les individus sains. Ces niveaux élevés d’AMH suppriment davantage la sensibilité à la FSH, contribuant à l’arrêt folliculaire et à l’anovulation. L’AMH est également impliquée dans la dysrégulation neuroendocrinienne, car elle peut augmenter l’activité des neurones GnRH, entraînant une sécrétion accrue de LH et perpétuant les déséquilibres hormonaux. De plus, des niveaux élevés d’AMH inhibent l’activité de l’aromatase (CYP19A1), ce qui entraîne une accumulation d’androgènes.

  1. Objectif de l’étude Cette revue vise à explorer les mécanismes complexes de régulation régissant l’expression de l’AMH, y compris les processus transcriptionnels, post-transcriptionnels et post-traductionnels. Elle met en évidence l’interaction entre l’AMH, la FSH et les voies de signalisation des androgènes, en soulignant leurs rôles dans la physiopathologie du SOPK. L’étude se concentre également sur la cascade de signalisation dépendante des SMAD, qui médiatise de nombreux effets biologiques de l’AMH, et résume les stratégies thérapeutiques émergentes ciblant la signalisation de l’AMH.
  2. Mécanismes de Régulation Moléculaire de l’AMH dans le SOPK L’expression élevée de l’AMH est une caractéristique distinctive du SOPK, et sa régulation est explorée à plusieurs niveaux:
  • Régulation transcriptionnelle:
    • L’expression de l’AMH est orchestrée par une interaction complexe de facteurs de transcription comme GATA4, SF1 (Steroidogenic factor 1), FOXL2 (Forkhead box L2), et WT1 (Wilms Tumor 1).
    • GATA4 est essentiel à l’activation de l’AMH pendant le développement embryonnaire mâle, mais son rôle régulateur est tissu- et stade-spécifique dans l’ovaire adulte.
    • Le cAMP (Cyclic AMP) et les réseaux transcriptionnels associés à SF1 influencent également l’expression de l’AMH, bien que le promoteur de l’AMH manque d’un élément de réponse au cAMP canonique, suggérant l’implication de voies alternatives. SOX9 et SF1 jouent des rôles pivots en se liant à un élément clé dans le promoteur de l’AMH et en coopérant pour amplifier la transcription de l’AMH.
    • FOXL2 est un facteur de transcription essentiel au développement et à la fonction ovarienne, se liant directement au promoteur de l’AMH et interagissant avec d’autres facteurs comme SF1 pour réguler l’expression de l’AMH. L’AMH peut à son tour augmenter l’expression de FOXL2, suggérant une boucle de rétroaction positive.
    • Le facteur de transcription WT1 est essentiel au développement urogénital et influence l’expression de l’AMH dans les cellules de Sertoli fœtales et les cellules de la granulosa ovarienne.
    • La méthylation de l’ADN est un mécanisme épigénétique clé qui régule l’expression des gènes. Le promoteur de l’AMH humain contient un îlot CpG, et des études ont montré qu’une méthylation accrue du promoteur de l’AMH est corrélée à une expression génique réduite, ainsi qu’à des schémas de méthylation altérés chez les enfants nés de femmes atteintes de SOPK.
  • Régulation post-transcriptionnelle:
    • Les microARN (miARN) sont de petites molécules d’ARN non codantes qui se lient aux ARNm cibles, entraînant leur dégradation ou l’inhibition de la traduction. Des miARN spécifiques, tels que la famille miR-200 (miR-200a, -200b, -200c, -141, -429), miR-140-3p et miR-155, ciblent directement le gène AMH, influençant son expression et la fonction de reproduction.
    • Les ARN non codants longs (lncARN), comme le lncARN H19, peuvent réguler l’expression génique en agissant comme des “éponges moléculaires” pour les miARN. Le H19 est impliqué dans la régulation de l’expression de l’AMH et le maintien de la réserve ovarienne, probablement par son interaction avec le miARN Let7.
  • Régulation post-traductionnelle:
    • Le clivage protéolytique, la glycosylation, la dimérisation et l’interaction avec le prodomaine sont des modifications post-traductionnelles essentielles pour l’activité de l’AMH.
    • L’AMH est synthétisée sous forme de précurseur inactif qui doit subir un clivage protéolytique pour devenir biologiquement actif.
    • La glycosylation est essentielle pour le bon repliement, la stabilité et la sécrétion de l’AMH.
    • L’AMH fonctionne comme un homodimère lié par des ponts disulfure, une configuration essentielle pour sa stabilité structurelle et son affinité de liaison au récepteur.
    • L’interaction avec le prodomaine N-terminal, même après clivage protéolytique, est cruciale pour maintenir la stabilité structurelle et l’intégrité fonctionnelle de l’AMH, et régule son interaction avec le récepteur.
  1. Interplay entre l’AMH et les Voies de Signalisation L’AMH joue un rôle central dans les voies de signalisation de la reproduction :
  • Voie de signalisation dépendante des SMAD:
    • L’AMH se lie à son récepteur, AMHR2, et active la cascade de signalisation dépendante des SMAD (SMAD1, SMAD5, SMAD8), qui module l’expression des gènes essentiels à la folliculogenèse ovarienne.
    • Dans le SOPK, des niveaux élevés d’AMH conduisent à une activation accrue de la voie de signalisation SMAD1/5/8, ce qui intensifie l’inhibition du recrutement folliculaire et réduit la sensibilité des follicules à la FSH, contribuant à l’accumulation de petits follicules antraux.
  • Interaction entre AMH et FSH:
    • L’AMH inhibe le recrutement des follicules primordiaux, préservant ainsi la réserve ovarienne, tandis que la FSH favorise la croissance et la maturation des follicules.
    • L’AMH module l’activité de la FSH en réduisant la sensibilité des cellules de la granulosa à la FSH, empêchant le recrutement folliculaire prématuré.
    • Dans le SOPK, l’AMH élevée réduit davantage la sensibilité à la FSH dans les cellules de la granulosa, contribuant à l’arrêt folliculaire et à l’anovulation.
  • Rôle des androgènes dans la régulation de l’AMH:
    • Les androgènes peuvent stimuler la production d’AMH dans les cellules de la granulosa, par le biais des récepteurs aux androgènes (RA).
    • Dans le SOPK, l’hyperandrogénie et les niveaux élevés d’androgènes contribuent à une expression accrue de l’AMH, ce qui est lié à un développement folliculaire perturbé et à l’anovulation.
  1. Stratégies Thérapeutiques Émergentes Ciblées sur l’AMH dans le SOPK Cibler l’AMH représente une stratégie thérapeutique prometteuse pour gérer le SOPK, en visant à restaurer la fonction ovarienne normale et à améliorer les résultats de fertilité.
  • Antagonistes des récepteurs de l’AMH (AMHR2):
    • Le développement d’antagonistes bloquant la liaison de l’AMH à son récepteur, AMHR2, est une stratégie directe pour atténuer la signalisation excessive de l’AMH. Des agents comme le murlentamab (un anticorps monoclonal humanisé ciblant l’AMHR2) sont étudiés en oncologie et pourraient avoir un potentiel dans le SOPK, bien que cela reste largement théorique et nécessite des essais cliniques.
  • Antagonistes de la GnRH:
    • Des antagonistes de la GnRH tels que le cétrorélix et le ganirélix réduisent indirectement les niveaux d’AMH en supprimant la sécrétion des gonadotrophines et en abaissant la production ovarienne d’androgènes. Cela peut améliorer l’efficacité de la FSH dans le recrutement et la maturation folliculaire.
  • Inhibiteurs de l’aromatase:
    • Des inhibiteurs de l’aromatase comme le létrozole réduisent la rétroaction négative œstrogène-médiatisée sur l’axe hypothalamo-hypophysaire, augmentant ainsi la sécrétion de FSH. Des niveaux élevés de FSH peuvent aider à surmonter les effets inhibiteurs de l’AMH sur le recrutement folliculaire.
  • Thérapies ciblant les androgènes:
    • Les anti-androgènes (spironolactone, flutamide) et les agents réduisant les androgènes (contraceptifs oraux) peuvent indirectement réduire la surexpression de l’AMH en diminuant les niveaux d’androgènes.
  1. Perspectives Futures et Limites Malgré les progrès significatifs, de nombreux aspects de la régulation de l’AMH et de son rôle dans le SOPK restent incomplètement compris. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour :
  • Décrypter les mécanismes précis par lesquels les facteurs de transcription interagissent avec les co-régulateurs et les complexes de modification de la chromatine pour ajuster la transcription de l’AMH.
  • Caractériser la dysrégulation des ARN non codants (miARN et lncARN) dans le SOPK.
  • Comprendre comment les modifications post-traductionnelles (clivage, glycosylation) varient et influencent l’activité de l’AMH dans le SOPK.
  • Mieux caractériser le spectre complet des gènes et des protéines régulés par l’AMH dans les voies de signalisation.
  • Explorer les rôles potentiels de l’AMH au-delà de l’ovaire, y compris ses effets métaboliques systémiques.

L’étude souligne que le SOPK est un trouble hétérogène avec une variabilité phénotypique significative. Les thérapies ciblant l’AMH pourraient ne pas être universellement applicables, mais être plus efficaces dans des sous-groupes sélectionnés, suggérant une approche de médecine personnalisée.

  1. En conclusion, l’AMH est un facteur essentiel dans la pathogenèse du SOPK, agissant à la fois comme biomarqueur et comme régulateur clé de la dysfonction ovarienne. Des niveaux élevés d’AMH sont une caractéristique du SOPK et contribuent à la perturbation de la dynamique folliculaire, à l’anovulation et aux déséquilibres hormonaux. Bien que des progrès substantiels aient été réalisés, des lacunes importantes subsistent dans la compréhension des mécanismes de régulation et des voies de signalisation qui contrôlent l’expression et l’activité de l’AMH.

Podcast

Plan de cours

L’Hormone Anti-Müllerienne (AMH) : un marqueur clé de la fonction ovarienne et son rôle en médecine reproductive.

  • A. Définition et Structure de l’AMH
    • L’AMH est une glycoprotéine dimérique, membre de la superfamille du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β).
    • Elle est initialement synthétisée sous forme de précurseur inactif et doit subir un clivage protéolytique pour devenir biologiquement active.
  • B. Origine et Sécrétion
    • Chez les femmes, l’AMH est sécrétée principalement par les cellules de la granulosa des follicules pré-antraux et des petits follicules antraux.
    • Sa production augmente jusqu’à ce que le follicule atteigne un diamètre d’environ 8 mm, puis diminue par la suite.
  • C. Rôles Physiologiques Principaux
    • Chez l’homme : Induit la régression des conduits de Müller pendant le développement fœtal masculin.
    • Chez la femme : Joue un rôle crucial dans la régulation du développement folliculaire ovarien et est un indicateur de la fertilité féminine.
  • D. L’AMH comme Biomarqueur
    • Est un biomarqueur essentiel de la réserve ovarienne, permettant d’estimer la quantité et la qualité des ovocytes restants.
  • E. Aperçu du Cours
    • Ce cours explorera la relation entre l’AMH et la réserve ovarienne, son rôle central dans le syndrome des ovaires polykystiques (SOP), les mécanismes complexes de sa régulation, et les stratégies thérapeutiques émergentes qui la ciblent.
  • A. L’AMH comme Indicateur de la Réserve Ovarienne
    • La réserve ovarienne est la quantité et la qualité des ovocytes résiduels d’une femme. L’AMH reflète cette réserve et est un prédicteur fiable de la réponse ovarienne aux traitements de stimulation.
  • B. Relation entre l’AMH et l’Âge
    • Les niveaux d’AMH déclinent naturellement avec l’âge.
    • Le pic des niveaux d’AMH est observé aux alentours de 24,5 à 25 ans, puis ils diminuent progressivement.
    • À la ménopause, les niveaux d’AMH sont souvent indétectables, reflétant l’épuisement de la réserve ovarienne.
  • C. Valeur Prédictive de l’AMH dans les Traitements de Fécondation In Vitro (FIV)
    • L’AMH prédit la réponse ovarienne à la stimulation :
      • Réponse faible : Définie comme la récupération de ≤ 3 ovocytes, est associée à des niveaux d’AMH bas. Un seuil de 0,72 ng/mL a été identifié comme un bon indicateur pour différencier une faible réponse ovarienne (spécificité de 95,13%, sensibilité de 43,23%).
      • Réponse excessive : Définie comme la récupération de > 15 ovocytes, est associée à des niveaux d’AMH élevés. Un seuil de 4,77 ng/mL a été identifié pour prédire une réponse excessive (spécificité de 89,86%, sensibilité de 38,22%). Une réponse excessive peut entraîner un risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO).
    • L’AMH montre une corrélation positive et significative avec le nombre d’ovocytes recueillis.
    • Les niveaux optimaux d’AMH pour la FIV sont généralement considérés entre 7,0 et 28,5 pmol/L (ou 1,1 à 4,0 ng/mL). Cependant, l’absence de valeurs seuils standards universelles et la variabilité inter-laboratoires/individuelle nécessitent des valeurs seuils adaptées à chaque centre médical.
  • D. Autres Facteurs Influencant l’AMH (chez les femmes non-SOP)
    • Hormones sexuelles : Corrélation inverse significative avec la FSH ; corrélations positives significatives avec l’estradiol et la testostérone totale. Aucune corrélation significative avec la LH.
    • Indice de Masse Corporelle (IMC) : Généralement peu d’influence chez les femmes non-SOP, contrairement aux PCOS.
    • Vitamine D : Les études ne montrent pas de corrélation significative entre les niveaux d’AMH et de vitamine D, bien que la vitamine D puisse avoir un effet bénéfique indirect sur la fertilité.
    • Hormones Thyroïdiennes et Auto-immunité Thyroïdienne : N’ont pas montré d’influence significative sur l’AMH chez les femmes euthyroïdiennes sans SOP.
  • A. Définition du SOP
    • Le SOP est un trouble endocrinien et métabolique complexe, caractérisé par l’hyperandrogénisme, une dysfonction ovulatoire et une morphologie ovarienne polykystique (PCOM).
  • B. L’AMH comme Caractéristique du SOP
    • Des niveaux élevés d’AMH sont une caractéristique distinctive du SOP, étant généralement 2 à 4 fois plus élevés que chez les individus sains.
    • Rôle de l’AMH élevée dans la pathogenèse du SOP :
      • Inhibition de la sensibilité à la FSH : L’AMH élevée réduit la sensibilité des cellules de la granulosa à la FSH, entraînant un arrêt du développement folliculaire et une anovulation.
      • Hyperandrogénisme : L’AMH inhibe l’activité de l’aromatase, ce qui conduit à une accumulation d’androgènes. L’insulinorésistance, fréquente chez les femmes atteintes de SOP, exacerbe l’hyperandrogénisme et contribue à des niveaux d’AMH plus élevés.
      • Dysrégulation GnRH/LH : L’AMH peut exacerber l’activité des neurones à GnRH, conduisant à une augmentation de la sécrétion de LH et perpétuant les déséquilibres hormonaux.
  • C. L’AMH comme Marqueur Diagnostique du SOP
    • Bien que des niveaux d’AMH élevés soient typiques du SOP, l’AMH est insuffisante comme test diagnostique unique pour le SOP, qui est une condition hétérogène et multicomposante.
    • Cependant, l’AMH peut être utilisée pour définir la morphologie ovarienne polykystique (PCOM) chez les adultes, en conformité avec les directives de 2023.
    • Chez les adolescentes, l’AMH est considérée comme non spécifique pour le PCOM, car la morphologie ovarienne polykystique est fréquente pendant la transition pubertaire.
    • L’hétérogénéité des études, due à des facteurs tels que l’âge, l’IMC, les méthodes de dosage de l’AMH et la définition des groupes de contrôle, limite la recommandation d’une valeur seuil internationale unique.
  • A. Régulation Transcriptionnelle
    • Le contrôle de l’expression de l’AMH implique un réseau complexe de facteurs de transcription :
      • GATA4 : Essentiel pour l’activation de l’AMH dans le développement testiculaire et ovarien.
      • SF1 (Steroidogenic factor 1) : Joue un rôle pivot et coopère avec d’autres facteurs comme SOX9 et FOXL2.
      • FOXL2 (Forkhead box L2) : Essentiel pour le développement et la fonction ovarienne ; se lie au promoteur de l’AMH et interagit avec SF1.
      • WT1 (Wilms Tumor 1) : Important pour le développement urogénital et régule l’expression de l’AMH et de son récepteur AMHR2.
    • Méthylation de l’ADN : Un mécanisme épigénétique clé qui peut réguler l’expression du gène AMH, notamment par la méthylation de régions spécifiques du promoteur.
  • B. Régulation Post-Transcriptionnelle
    • Implique les microARN (miARN) et les ARN non codants longs (lncARN) :
      • miARN : De petites molécules d’ARN qui se lient aux ARNm cibles pour réguler leur expression. La famille miR-200, miR-140-3p, et miR-155 ont été identifiés comme ciblant directement le gène AMH.
      • lncARN : Des molécules d’ARN non codantes plus longues qui peuvent agir comme des “éponges” pour les miARN, régulant ainsi indirectement l’expression génique. Le lncARN H19 régule l’expression de l’AMH via l’axe H19/let-7.
  • C. Régulation Post-Traductionnelle
    • Des modifications après la synthèse de la protéine sont cruciales pour l’activité de l’AMH :
      • Clivage protéolytique : L’AMH inactive est clivée pour devenir active, principalement par les convertases de proprotéines telles que la furine.
      • Glycosylation : Essentielle pour le bon repliement, la stabilité et la sécrétion de l’AMH.
      • Dimérisation : L’AMH fonctionne comme un homodimère lié par des liaisons disulfures, configuration essentielle pour sa stabilité structurelle et son affinité de liaison au récepteur.
      • Interaction avec le prodomaine : Le prodomaine N-terminal reste associé au domaine mature, maintenant la stabilité structurelle et empêchant l’interaction avec le récepteur jusqu’à la dissociation.
  • D. Voies de Signalisation et Interplay
    • Voie dépendante des SMAD : L’AMH se lie à son récepteur (AMHR2), activant la cascade de signalisation des SMAD (SMAD1/5/8), qui régule l’expression de gènes cibles impliqués dans le développement folliculaire. Cette voie est hyperactivée dans le SOP.
    • Interplay entre AMH et FSH : L’AMH réduit la sensibilité des cellules de la granulosa à la FSH, régulant ainsi le recrutement folliculaire. Ce mécanisme est perturbé dans le SOP, contribuant à l’arrêt folliculaire.
    • Rôle des Androgènes dans la régulation de l’AMH : Les androgènes peuvent stimuler la production d’AMH dans les cellules de la granulosa, ce qui contribue aux niveaux élevés d’AMH observés dans le SOP et exacerbe la dysfonction ovarienne.
  • A. Metformine dans le SOP
    • Le traitement à la metformine réduit les niveaux d’AMH chez les femmes atteintes du SOP.
    • Cet effet est dose-dépendant, les doses plus élevées entraînant des réductions plus prononcées de l’AMH.
    • Une durée de traitement d’au moins trois mois est nécessaire pour observer une réduction significative des concentrations d’AMH.
    • La metformine semble plus efficace pour réduire l’AMH chez les femmes obèses atteintes du SOP, potentiellement en améliorant la résistance à l’insuline.
  • B. Autres Approches Thérapeutiques Émergentes
    • Antagonistes du récepteur de l’AMH (AMHR2) : Une stratégie directe pour bloquer la signalisation excessive de l’AMH. Des agents comme le murlentamab sont en développement, bien que leur application directe au SOP soit encore théorique et nécessite des essais cliniques.
    • Antagonistes de la GnRH (ex: cétrorélix, ganirélix) : Réduisent indirectement les niveaux d’AMH en supprimant la sécrétion de gonadotrophines et la production d’androgènes.
    • Inhibiteurs de l’aromatase (ex: létrozole) : Contrecarent indirectement les effets de l’AMH élevée en augmentant la sécrétion de FSH, favorisant ainsi la croissance folliculaire.
    • Thérapies Ciblantes les Androgènes (ex: spironolactone, flutamide, contraceptifs oraux) : Peuvent réduire la production d’AMH en abaissant les niveaux d’androgènes.
  • C. Perspectives Futures
    • Développement de traitements plus sélectifs et spécifiques à l’AMH.
    • Approche de médecine personnalisée pour le SOP, en stratifiant les patients en fonction des niveaux d’AMH et des phénotypes cliniques.
    • Recherche approfondie sur les mécanismes de régulation de l’AMH (transcriptionnels, post-transcriptionnels, post-traductionnels) et son rôle dans les voies métaboliques systémiques.
  • A. Synthèse des Points Clés
    • L’AMH est un biomarqueur essentiel de la réserve ovarienne et un facteur clé dans la pathogenèse du SOP.
    • Son rôle dans la prédiction de la réponse ovarienne aux traitements de FIV est avéré, bien que les valeurs seuils nécessitent une adaptation locale.
    • La régulation de l’AMH est complexe et implique de multiples niveaux.
    • Des stratégies thérapeutiques ciblées, notamment la metformine, offrent des perspectives prometteuses pour la gestion du SOP.