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ICSI & Facteurs Génétiques 

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Fiche-Synthèse

L’échec ou le succès de l’ICSI (Injection Intracytoplasmique de Spermatozoïdes) sont fortement influencés par des facteurs génétiques, qu’ils soient liés aux spermatozoïdes, aux ovocytes ou aux embryons. L’identification de ces facteurs génétiques est cruciale pour le conseil génétique, la prédiction des risques et l’optimisation des traitements cliniques de l’infertilité.

Défaut d’activation ovocytaire (DAO) et mutations de PLCζ (Phospholipase C zeta) :

    • La DAO est considérée comme la cause principale de l’échec de la fécondation après ICSI.
    • Elle est principalement due à une déficience ou à un défaut de la protéine PLCζ dans les spermatozoïdes, une protéine essentielle pour déclencher les oscillations de calcium dans l’ovocyte et initier l’activation de la fécondation.
    • De multiples mutations génétiques spécifiques, notamment des mutations dans le gène PLCZ1, ont été détectées et sont associées à des phénotypes de faible fécondation ou de DAO.
    • L’évaluation de PLCζ est recommandée pour identifier une DAO d’origine ovocytaire ou spermatique. L’ICSI combinée à l’activation ovocytaire artificielle (AOA) est un traitement efficace pour surmonter la DAO.

Fragmentation de l’ADN spermatique (FADS) :

    • Une FADS élevée a des effets négatifs sur les résultats des techniques de procréation assistée (ART).
    • Les dommages à l’ADN spermatique peuvent affecter le développement embryonnaire et la pleine gestation. Bien que l’ICSI soit moins affectée par les cassures simple brin, les cassures double brin peuvent retarder le développement embryonnaire et réduire le taux d’implantation.
    • L’ICSI peut améliorer le taux de grossesse chez les couples ayant une FADS élevée par rapport à la FIV conventionnelle. Certaines méthodes de sélection des spermatozoïdes, comme l’IMSI et la PICSI, visent à choisir des spermatozoïdes avec une meilleure intégrité de l’ADN.

Autres mutations génétiques paternelles :

    • Des mutations dans les gènes ACTL7A, ACTL9 et DNAH17 ont été associées à un échec de la fécondation.
    • La globozoospermie, caractérisée par des spermatozoïdes à tête ronde et sans acrosome, est liée à des défauts génétiques affectant l’organisation du cytosquelette, le réseau endoplasmique et de Golgi, et la formation de l’acrosome, notamment des délétions récessives et des mutations ponctuelles dans DPY19L2, SPATA16, et PICK1, ainsi qu’une mutation homozygote de AURKC. L’ICSI, souvent avec AOA, est la seule option viable pour ces patients.

Mutations génétiques ovocytaires :

    • Des mutations dans les gènes WEE2, TUBB8, NLRP5, ZP2 et TLE6 ont été identifiées comme des causes potentielles d’échec de la fécondation après FIV/ICSI.
    • Par exemple, les mutations homozygotes du gène WEE2 peuvent entraîner un échec de la fécondation où les ovocytes ne parviennent pas à former deux pronuclei après FIV/ICSI.
    • Les mutations dans TUBB8 (Tubuline beta 8 classe VIII) peuvent entraîner des phénotypes multiples dans les ovocytes humains et les embryons précoces.
    • Les variants pathogènes de ZP2 (glycoprotéine 2 de la zone pellucide) peuvent entraîner un échec de la fécondation in vitro, et l’ICSI est nécessaire pour obtenir une fécondation et une grossesse dans ces cas.

Anomalies chromosomiques ovocytaires :

    • Le vieillissement des ovocytes, potentiellement accéléré par le stress oxydatif in vitro lors d’une incubation prolongée, peut entraîner des anomalies du fuseau méiotique et des erreurs de ségrégation chromosomique, augmentant le nombre de chromosomes aneuploïdes dans les ovocytes.

Dépistage génétique préimplantatoire pour l’aneuploïdie (PGT-A) :

    • L’utilisation de la PGT-A a promu la génération d’embryons par ICSI afin d’exclure le risque d’interférence des spermatozoïdes contaminants.
    • Cependant, des études récentes suggèrent que l’ICSI n’offre pas d’avantage sur la FIV pour la PGT-A en l’absence de facteur masculin. Le pourcentage d’embryons testés par PGT-A et aptes au transfert ne montre pas de différence significative entre l’ICSI et la FIV en l’absence de facteur masculin.

Anomalies d’empreinte génomique et méthylation de l’ADN :

    • L’ICSI a été associée à des défauts d’empreinte génomique et à des modifications de la méthylation de l’ADN. Cependant, les preuves d’une relation causale avec les maladies d’empreinte sont incertaines. Bien que certaines méta-analyses aient montré une augmentation des malformations congénitales chez les enfants nés après ICSI, d’autres n’ont pas trouvé de risque accru de malformations majeures spécifiques.

Modification du sex-ratio :

    • Des études rétrospectives ont suggéré que l’utilisation de l’ICSI est associée à une diminution du sex-ratio des nourrissons de sexe masculin, particulièrement pour les embryons au stade blastocyste. Ce phénomène n’est pas influencé par l’âge maternel.

FAQ

Des mutations dans neuf gènes importants, exprimés dans les spermatozoïdes ou les ovocytes, sont associées à l’échec de la fécondation chez l’humain. Les gènes liés aux spermatozoïdes incluent PLCZ1, ACTL7A, ACTL9 et DNAH17. Les gènes liés aux ovocytes sont WEE2, TUBB8, NLRP5, ZP2 et TLE6. Ces anomalies suivent principalement des modèles d’héritage mendélien, bien que des mutations de novo soient également présentes.

L’ICSI peut surmonter certains défauts de fécondation en contournant les barrières naturelles de l’ovocyte. Elle est particulièrement utile en cas de déficience d’activation ovocytaire (DAO), souvent causée par des défauts de la protéine spermatique phospholipase C zêta (PLCζ). Les patients atteints de mutations PLCζ peuvent obtenir une grossesse grâce à l’ICSI avec activation ovocytaire assistée (AOA).

Malgré une augmentation considérable de son utilisation, en particulier chez les patients sans facteur d’infertilité masculine, les preuves démontrant son efficacité dans cette population font encore défaut. Une large utilisation est observée, notamment en raison de l’intolérance à l’échec total de fécondation (ETF) et des attentes croissantes des couples infertiles.

L’ICSI peut surmonter certains défauts de fécondation en contournant les barrières naturelles de l’ovocyte. Elle est particulièrement utile en cas de déficience d’activation ovocytaire (DAO), souvent causée par des défauts de la protéine spermatique phospholipase C zêta (PLCζ). Les patients atteints de mutations PLCζ peuvent obtenir une grossesse grâce à l’ICSI avec activation ovocytaire assistée (AOA).

Une fragmentation élevée de l’ADN spermatique peut affecter négativement les résultats de la procréation médicalement assistée (PMA). L’ICSI semble moins affectée par les cassures d’ADN simple brin, mais les cassures d’ADN double brin peuvent retarder le développement de l’embryon et augmenter les taux d’aneuploïdie embryonnaire. L’ICSI pourrait jouer un rôle chez les hommes présentant une fragmentation élevée de l’ADN spermatique.

  1. L’ICSI était initialement recommandée pour le PGT afin d’éviter la contamination paternelle par l’introduction d’un excès de spermatozoïdes. Cependant, des données récentes suggèrent que l’ICSI n’offre pas d’avantage sur la FIV pour les cycles de PGT-A (test génétique préimplantatoire pour l’aneuploïdie) sans facteur masculin. L’American Society of Reproductive Medicine (ASRM) met en garde contre l’utilisation de l’ICSI comme seule indication pour le PGT-A.

Des techniques avancées sont utilisées pour sélectionner les spermatozoïdes avec une meilleure intégrité de l’ADN et une meilleure morphologie. Cela inclut le tri des cellules activées magnétiquement (MACS), l’ICSI physiologique (PICSI) utilisant l’acide hyaluronique pour sélectionner les spermatozoïdes matures, et l’injection de spermatozoïdes sélectionnés morphologiquement (IMSI) qui permet un examen détaillé de la morphologie à fort grossissement. Les techniques microfluidiques sont également en développement pour une sélection plus efficace des spermatozoïdes.

L’AOA est une technique utilisée en conjonction avec l’ICSI pour les patients ayant connu un échec de fécondation inexpliqué ou un faible taux de fécondation après ICSI. Elle est particulièrement indiquée lorsque la cause est une déficience d’activation ovocytaire due à des défauts dans la protéine PLCζ des spermatozoïdes. L’AOA a montré une augmentation significative des taux de fécondation.

En injectant un seul spermatozoïde, l’ICSI vise à prévenir la contamination paternelle de l’échantillon d’ADN par un excès de spermatozoïdes ou une contamination maternelle par les cellules de la granulosa, en particulier lors du PGT pour les maladies monogéniques. Cependant, l’efficacité de l’ICSI à cet égard est remise en question par des études récentes sur les méthodes modernes de PGT-A.

Oui, au-delà des paramètres de sperme de base (concentration, motilité, morphologie), il est possible de sélectionner des spermatozoïdes avec un génome intact. Des techniques telles que le PICSI, qui sélectionne en fonction de la liaison à l’acide hyaluronique, et la méthode Zeta, qui sélectionne en fonction de la charge de la membrane, sont explorées pour leur corrélation avec l’intégrité de l’ADN.

Des préoccupations ont été soulevées quant à un risque potentiellement accru d’anomalies congénitales, d’anomalies chromosomiques et de syndromes épigénétiques chez les enfants nés par ICSI comparés à ceux conçus naturellement. Une légère modification du sex-ratio en faveur des filles pourrait également être associée à l’ICSI. Toutefois, les preuves d’une relation causale directe restent incertaines, et certaines études n’ont pas trouvé d’augmentation significative des malformations majeures spécifiques.

Glossaire

PLCZ1 (Phospholipase C Zeta 1) : Un facteur spermatique qui déclenche l’activation de l’ovocyte en libérant du Ca2+. Des mutations ou un défaut dans ce gène peuvent entraîner un échec de fécondation.

WEE2 (WEE1 Homolog 2) : Un gène dont les mutations sont associées à l’échec de fécondation. L’injection d’ARN WEE2 dans les ovocytes affectés peut “sauver” le phénotype.

TUBB8 (Tubulin Beta 8 Class VIII) : Un gène qui code pour un isotype de b-tubuline, dont les mutations sont liées à l’échec de fécondation.

NLRP5 (NLR Family Pyrin Domain Containing 5) : Un gène associé à l’échec de fécondation.

ZP2 (Zona Pellucida Glycoprotein 2) : Une protéine de la zone pellucide. Des variants pathogènes de ZP2 peuvent provoquer un échec de fécondation in vitro, nécessitant l’ICSI.

TLE6 (Transducin-Like Enhancer of Split 6), ACTL7A (Actin-Like Protein 7A), ACTL9 (Actin-Like 9), DNAH17 (Dynein Axonemal Heavy Chain 17) : Autres gènes dont les mutations ont été signalées comme causes d’échec de fécondation.

Globozoospermie : Un sous-type de tératozoospermie caractérisé par des spermatozoïdes à tête ronde et sans acrosomes. Cette anomalie est liée à des défauts génétiques dans des gènes tels que DPY19L2, SPATA16, PICK1 et AURKC. L’ICSI, souvent avec l’activation ovocytaire assistée (AOA), est la seule option viable pour la fécondation dans ces cas.

Bibliographie

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Sperm Selection for ICSI: Review of Available Techniques and New Perspectives. Baldini D, Vizziello D, Vizziello G, Ferri D, Catino A, Lotito D, Baldini G. Cells. 2021;10:3566. DOI: 10.3390/cells10123566.

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The effect of ICSI in infertility couples with non-male factor: a systematic review and meta-analysis. Geng T, Cheng L, Ge C, Zhang Y. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2020;37:2929–2945. DOI: 10.1007/s10815-020-01970-9.

In Vitro Fertilisation and Intracytoplasmic Sperm Injection predictive factors: A comprehensive review of the literature. Silviana Ribeiro, Mario Sousa JBRA Assisted Reproduction. 2023;27(1):97-111.

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Objectif et Contexte de l’Étude L’étude étudie les mutations de neuf gènes clés exprimés dans les spermatozoïdes ou les ovocytes, identifiées comme étant impliquées dans l’échec de la fécondation humaine. Cet échec est souvent imprévisible et sa cause reste incertaine, même après les procédures de fécondation in vitro (FIV) et d’injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI). Malgré l’efficacité de l’ICSI pour améliorer les taux de fécondation, 1 à 5 % des cycles d’ICSI peuvent toujours entraîner un échec total de la fécondation (TFF), parfois de manière récurrente et sans explication évidente, même en présence de spermatozoïdes dont la morphologie, la motilité et la concentration sont normales. L’identification de ces mutations génétiques est essentielle pour le conseil génétique, la prédiction des risques et l’optimisation des traitements cliniques de l’infertilité.

Méthodologie Les auteurs ont réalisé une recherche bibliographique systématique sur PubMed/Medline jusqu’en décembre 2021, en utilisant des combinaisons de mots-clés liés à l’échec de la fécondation, aux technologies de reproduction assistée (ART), au séquençage génétique et aux mutations. La recherche a été limitée aux articles en anglais qui fournissaient des preuves solides de l’implication de mutations génétiques spécifiques dans l’échec de la fécondation en FIV/ICSI. Les études se concentrant uniquement sur les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) ont été exclues. Au total, 28 études ont été incluses dans cette revue systématique.

Principales Découvertes sur les Mutations Génétiques Les techniques de séquençage à haut débit (Whole Exome Sequencing – WES et Sanger sequencing) ont permis de découvrir des mutations causales. Au cours des dernières décennies, neuf gènes ont été identifiés comme étant à l’origine de l’échec de la fécondation : PLCZ1, ACTL7A, ACTL9, DNAH17, WEE2, TUBB8, NLRP5, ZP2 et TLE6. Ces anomalies génétiques suivent principalement des modes d’héritage mendéliens, qu’ils soient dominants ou récessifs, bien que des mutations de novo aient également été observées dans certains cas.

Voici un aperçu détaillé des gènes spécifiquement décrits dans l’article pour leur rôle dans l’échec de la fécondation :

  • PLCZ1 (Phospholipase C zeta 1)
    • Ce gène est crucial pour les oscillations intracellulaires de Ca2+, qui sont essentielles à l’activation des ovocytes.
    • Il s’agit d’un gène lié aux spermatozoïdes.
    • 24 mutations rapportées (non-sens, frameshift, d’épissage et faux-sens) ont été localisées dans les domaines C2, EF-hand et catalytiques de la protéine.
    • La mutation non-sens homozygote c.588C>A (p.Cys196)* est fréquemment rapportée.
    • Le mode de transmission est autosomique récessif.
    • Ces mutations sont associées à un défaut d’activation de l’ovocyte humain et à l’infertilité. Un test de dépistage PLCZ1 est recommandé pour évaluer la déficience d’activation de l’ovocyte (OAD) liée aux spermatozoïdes ou aux ovocytes.
  • WEE2 (WEE1 Homolog 2)
    • Ce gène est associé à l’infertilité féminine et est fortement exprimé dans les ovocytes.
    • Huit études ont rapporté un total de 27 mutations (faux-sens, frameshift, d’épissage et non-sens).
    • La mutation frameshift homozygote c.1006_1007dup (p.His337Tyrfs*24) a été rapportée à plusieurs reprises et présente une incidence relativement élevée.
    • Le mode de transmission est autosomique récessif.
    • Ces mutations entraînent des protéines tronquées ou une perte de fonction, perturbant la phosphorylation de WEE2.
    • Presque tous les ovocytes récupérés chez les femmes affectées par ces mutations n’ont pas réussi à être fécondés.
  • ZP2 (Zona pellucida glycoprotein 2)
    • Ce gène code une glycoprotéine essentielle de la zone pellucide.
    • Deux variants pathogènes tronquants homozygotes (faux-sens et frameshift) ont été identifiés chez des femmes infertiles présentant un échec de fécondation en FIV.
    • Le mode de transmission suggéré est autosomique récessif.
    • Les ovocytes de ces femmes présentaient une zone pellucide (ZP) anormale, avec une matrice plus fine et un espace périvitellinien élargi.
    • L’absence de protéine ZP2 est liée à un défaut de liaison et de pénétration des spermatozoïdes, entraînant un échec de la fécondation. La fécondation et la grossesse n’ont été obtenues qu’après injection directe des spermatozoïdes dans l’ooplasme (ICSI).
  • TLE6 (transducin-like enhancer of split 6)
    • Plusieurs mutations dans ce gène ont été associées à une qualité d’embryon médiocre.
    • Une substitution homozygote (c.1529C > A) et une mutation faux-sens homozygote (c.1226G>A (p.Arg409Gln)) ont été identifiées dans des cas d’échec total de la fécondation récurrent en cycles ICSI.
    • Ces mutations sont prédites comme étant potentiellement dommageables.
  • DNAH17 (Dynein axonemal heavy chain 17)
    • Il s’agit d’un gène lié aux spermatozoïdes.
    • Une mutation non-sens conduit à une protéine tronquée et non fonctionnelle, dépourvue des domaines ATPase et de la région de liaison aux microtubules.
    • Une mutation faux-sens n’était pas présente dans les bases de données de population.
    • Ces mutations sont associées à une motilité des spermatozoïdes nettement diminuée et ont entraîné un échec total de la fécondation (TFF) après deux tentatives d’ICSI.
    • Le mode de transmission est autosomique récessif.

Les gènes ACTL7A, ACTL9, TUBB8 et NLRP5 sont également identifiés comme des causes de l’échec de la fécondation, bien que des détails spécifiques sur leurs mutations et leurs phénotypes n’aient pas été développés dans les extraits fournis de l’article.

Implications Cliniques et Perspectives L’identification de ces mutations génétiques est cruciale pour le diagnostic précis des causes de l’infertilité. Pour les patients porteurs de mutations liées aux spermatozoïdes, notamment celles affectant PLCZ1 ou DNAH17, des grossesses ont pu être obtenues grâce à l’ICSI associée à l’activation artificielle de l’ovocyte (AOA). Le dépistage de PLCZ1 est particulièrement recommandé pour évaluer la déficience d’activation ovocytaire (OAD) d’origine spermatique ou ovocytaire. L’augmentation du nombre de cycles de FIV/ICSI offre une opportunité unique d’évaluer systématiquement les phénotypes des défauts de fécondation, ouvrant la voie à des traitements de médecine reproductive plus personnalisés et ciblés.

Contexte et Objectif de l’ICSI

L’ICSI a révolutionné la procréation médicalement assistée (PMA) en permettant la fécondation même avec des échantillons de sperme de faible qualité, contournant ainsi plusieurs barrières biologiques naturelles qui sélectionnent les gamètes pour un développement embryonnaire optimal. Cependant, l’utilisation de l’ICSI suscite des préoccupations croissantes concernant les schémas d’hérédité masculine, car elle permet la fécondation par des spermatozoïdes potentiellement incompétents. Environ 50% des couples infertiles sont affectés par une faible qualité de sperme, et les résultats de la reproduction sont influencés par la qualité du génome paternel. L’ICSI a été associée à un risque accru de naissances prématurées, de troubles métaboliques divers, d’avortements, de malformations congénitales et de troubles de l’empreinte chez la descendance. Le manque d’une méthodologie efficace pour séparer des sous-populations spécifiques de spermatozoïdes pour les techniques de PMA pourrait expliquer la relative faible efficacité de ces dernières.

Sélection Naturelle des Spermatozoïdes

Dans la nature, le processus de sélection des spermatozoïdes capables de féconder l’ovocyte est très sélectif et exige des qualités morphologiques et des caractéristiques dynamiques élevées. Après avoir quitté le plasma séminal dans le vagin, les spermatozoïdes subissent une capacitation (changements de la membrane plasmique, augmentation du Ca2+ intracellulaire, hyperactivation, phosphorylation des résidus de tyrosine). Des interactions avec des molécules du tractus génital féminin, comme des protéines sécrétées ou des hormones, guident les spermatozoïdes vers l’ovocyte par chimiotaxie et thermotaxie.

Techniques de Sélection Classiques des Spermatozoïdes

Les méthodes classiques de sélection des spermatozoïdes les plus courantes dans les laboratoires de PMA sont la méthode de swim-up (SU) et la centrifugation sur gradient de densité (DGC).

  • Swim-up (SU):
    • Principe: Les spermatozoïdes se déplacent du liquide séminal vers un milieu de culture placé au-dessus de l’échantillon, évitant ainsi la centrifugation. Cette méthode sélectionne les spermatozoïdes mobiles.
    • Avantages: C’est une technique douce qui génère peu d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et ne recrute que les spermatozoïdes matures et activés.
    • Inconvénients: Nécessite une répartition de l’échantillon pour les volumes ou concentrations élevés, ne récupère qu’une petite portion de spermatozoïdes (maximum 10%), et les cellules mobiles peuvent s’ancrer au fond du tube si la centrifugation n’est pas effectuée délicatement.
  • Centrifugation sur Gradient de Densité (DGC):
    • Principe: Sépare les spermatozoïdes en fonction de leur densité.
    • Avantages: Élimine efficacement les débris, les spermatozoïdes morts et ceux présentant des anomalies chromosomiques, tout en sélectionnant les spermatozoïdes ayant une meilleure motilité, morphologie, intégrité de la chromatine et des taux de fragmentation de l’ADN plus faibles.
    • Inconvénients: Peut entraîner une perte de spermatozoïdes viables et est chronophage. La centrifugation peut augmenter la production de ROS nocives.
  • Comparaison: Les études comparant SU et DGC sont contradictoires. Certaines suggèrent que SU est meilleure pour sélectionner les spermatozoïdes avec une meilleure motilité, vitalité, morphologie et intégrité de l’ADN, tandis que d’autres indiquent que DGC est supérieure pour sélectionner des spermatozoïdes capacités et hyperactivés. Aucune des deux méthodes ne garantit de manière constante une population de spermatozoïdes avec des niveaux acceptables d’ADN intact. Cependant, la combinaison des deux méthodes peut améliorer l’élimination des spermatozoïdes dont l’ADN est endommagé, ce qui peut conduire à des taux de fécondation plus élevés même en présence de motilité réduite.

Techniques de Sélection Avancées des Spermatozoïdes

De nombreuses méthodes avancées ont été développées, s’appuyant sur des caractéristiques telles que la charge de surface de la membrane, la morphologie à haute résolution ou l’intégrité nucléaire et membranaire.

  • Sélection pour les spermatozoïdes immobiles:
    • Birefringence (Microscopie à lumière polarisée):
      • Principe: Utilise la lumière polarisée pour évaluer la biréfringence de la tête du spermatozoïde, qui reflète l’organisation ordonnée des filaments de nucléoprotéines. Les spermatozoïdes viables présentent une biréfringence.
      • Avantages: A été associée à une augmentation des taux de grossesse clinique et d’implantation.
      • Inconvénients: Manque d’études à grande échelle et le coût de l’équipement.
    • Inducteurs chimiques de la motilité (Pentoxifylline, Diméthylxanthines, Papaverines):
      • Principe: Ces substances réactivent la motilité des spermatozoïdes immobiles provenant du testicule ou de l’épididyme.
      • Avantages: Permet d’obtenir la fécondation, des grossesses normales et une augmentation du taux de natalité via l’ICSI. Le traitement in vitro améliore la motilité sans endommager l’ADN ni affecter la viabilité.
  • Sélection basée sur les caractéristiques de la membrane:
    • Test de Liaison à la Zona Pellucida (ZBA):
      • Principe: Sélectionne les spermatozoïdes matures et compétents en fonction de leur capacité à se lier à la zona pellucida d’un ovocyte immature.
      • Avantages: Améliore la qualité de l’embryon et augmente les taux d’implantation.
      • Inconvénients: Non utilisée en routine en raison de la lourde charge de travail. Recommandée pour les échecs de fécondation répétés.
    • Triage Cellulaire Activé Magnétiquement (MACS):
      • Principe: Utilise des billes magnétiques liées à l’Annexine V pour cibler et retenir les spermatozoïdes apoptotiques dans une colonne magnétique, permettant aux spermatozoïdes viables de passer.
      • Avantages: Efficace pour les cas de forte fragmentation nucléaire, d’infertilité idiopathique et de varicocèle. Combinée avec des méthodes classiques (swim-up ou DGC), elle réduit encore la fragmentation de l’ADN.
      • Inconvénients: Les données sur les taux de naissances vivantes sont incomplètes.
    • Liaison à l’Acide Hyaluronique (PICSI):
      • Principe: Seuls les spermatozoïdes matures possèdent des récepteurs de liaison à l’acide hyaluronique, un composant majeur de la matrice extracellulaire entourant le complexe cumulus-ovocyte. Ces spermatozoïdes ont généralement une morphologie normale et une faible fragmentation de l’ADN.
      • Avantages: Certaines études suggèrent une augmentation du taux de fécondation et du pourcentage d’embryons de meilleure qualité, ainsi qu’une diminution des taux de fausses couches et une amélioration de la qualité des embryons et des taux de naissances vivantes dans certains essais cliniques.
      • Inconvénients: Les données cliniques sont contradictoires, d’autres études ne confirmant pas ces améliorations. Son utilisation de routine n’est pas encore recommandée pour tous les cycles d’ICSI.
    • Méthode Zeta:
      • Principe: Sépare les spermatozoïdes en utilisant la charge négative de leur membrane. Peut également être utilisée pour séparer les spermatozoïdes porteurs des chromosomes X et Y.
      • Avantages: Permet de collecter des spermatozoïdes vivants avec une morphologie normale et une intégrité génétique élevée. Une étude randomisée a montré une augmentation significative des embryons de bonne qualité et des taux de grossesse par rapport à la DGC.
      • Inconvénients: Peu d’études à grande échelle.
  • Sélection basée sur la morphologie:
    • Injection Intracytoplasmique de Spermatozoïdes Morphologiquement Sélectionnés (IMSI):
      • Principe: Utilise un microscope à fort grossissement (6000x) pour examiner la morphologie des spermatozoïdes (MSOME), permettant l’identification de défauts majeurs et mineurs, notamment les vacuoles de la tête du spermatozoïde.
      • Avantages: Permet la sélection de spermatozoïdes mobiles avec peu de vacuoles et une morphologie nucléaire normale. Suggérée pour les échecs répétés de fécondation par ICSI. Une méta-analyse suggère des taux de grossesse clinique et de naissances vivantes plus élevés que l’ICSI conventionnelle.
      • Inconvénients: Les données scientifiques sont prometteuses mais contradictoires ; certaines études n’ont pas trouvé de différences significatives. La méthode est chronophage, coûteuse et présente un risque potentiel de phototoxicité.
  • Microfluidique:
    • Principe: Une technologie en croissance rapide pour la sélection des spermatozoïdes, utilisant des microcanaux pour les séparer en fonction de leur motilité et d’autres caractéristiques.
    • Avantages: Efficace pour sélectionner des spermatozoïdes de haute qualité. Certaines variantes, comme le swim-up horizontal, permettent de récupérer des spermatozoïdes avec une motilité élevée, une morphologie normale et des dommages minimes à l’ADN, de manière rapide, sûre et économique.
    • Inconvénients: Bien que les taux de grossesse clinique et continue soient numériquement meilleurs, il n’y a pas de différence statistique significative par rapport aux méthodes conventionnelles.

Conclusion Générale

À l’heure actuelle, aucune des méthodes de sélection des spermatozoïdes disponibles ne s’est avérée définitivement supérieure aux autres. Malgré le grand nombre de méthodes et les résultats encourageants des nouvelles approches, il n’existe pas d’essai contrôlé randomisé avec des données suffisantes pour établir une technique “étalon-or”. Toutes les méthodes présentent des avantages et des inconvénients et peuvent être appliquées dans différents contextes avec des résultats cliniques comparables. Le choix de la technique dépend souvent des protocoles spécifiques du laboratoire de PMA et de la quantité d’échantillon de sperme disponible.

Contexte de l’ICSI et de la FIV

  • FIV Conventionnelle: La FIV consiste à mettre en contact les ovules et les spermatozoïdes en laboratoire, permettant à la fécondation de se produire de manière plus “naturelle”.
  • ICSI: Introduite en 1992 pour traiter l’infertilité masculine sévère, l’ICSI implique l’injection directe d’un seul spermatozoïde dans le cytoplasme de chaque ovule mature.
  • Expansion de l’usage de l’ICSI: Bien qu’initialement conçue pour l’infertilité masculine sévère (faible nombre de spermatozoïdes, mauvaise motilité ou morphologie, ou problèmes d’interaction sperme-ovule), l’utilisation de l’ICSI a considérablement augmenté au cours des deux dernières décennies, même pour les couples sans facteur masculin avéré. En 2012, son utilisation était passée de 15% en 1996 à 67% chez les patients sans facteur masculin, et en 2011, l’ICSI était utilisée dans 66,5% des centres de fertilité dans le monde. Des pays comme l’Égypte et le Liban ont même rapporté un usage à 100% dans les cycles de FIV, et 65% en Europe.
  • Justification et Controverses: L’argument principal en faveur de l’ICSI est la réduction du risque d’échec total de la fécondation (TFF). Une méta-analyse a montré un risque significativement plus élevé de TFF avec la FIV conventionnelle qu’avec l’ICSI. Le TFF est rapporté dans 1-3% des cycles ICSI et 5-8% des cycles FIV. Cependant, l’efficacité de l’ICSI pour les couples sans infertilité masculine reste incertaine, et les études bien conçues sont rares.

Avantages potentiels de l’ICSI (selon d’autres sources)

  • Prévention de l’échec total de fécondation (TFF): L’ICSI est largement associée à la quasi-élimination des cas d’échec total de fécondation. Cinq traitements par ICSI suffiraient pour prévenir un cas de TFF.
  • Amélioration potentielle de la qualité embryonnaire: Certains auteurs suggèrent que l’ICSI pourrait améliorer la qualité embryonnaire en réduisant l’exposition des ovocytes et des zygotes à un trop grand nombre de spermatozoïdes, diminuant ainsi les espèces réactives de l’oxygène (ROS) produites par les spermatozoïdes qui pourraient endommager l’embryon. Des études préliminaires ont montré plus d’embryons de grade A ou de bonne qualité après ICSI chez des ovocytes sœurs.
  • Cas spécifiques: L’ICSI peut être bénéfique dans des situations particulières telles que la présence de cellules accessoires ou de ROS dans le sperme, qui pourraient compromettre les paramètres spermatiques ou augmenter la fragmentation de l’ADN spermatique. Elle est également privilégiée pour les ovocytes cryoconservés, les cas avec anomalies morphologiques de l’ovocyte nécessitant une évaluation détaillée du cytoplasme, ou pour des techniques avancées comme le diagnostic génétique préimplantatoire (PGT) où l’ICSI est utilisée pour éviter la contamination par des spermatozoïdes contaminants.

Inconvénients et Risques de l’ICSI (selon d’autres sources)

  • Santé de la descendance: Des informations accumulées suggèrent un risque accru de malformations congénitales, d’anomalies chromosomiques et de syndromes épigénétiques chez les enfants conçus par ICSI par rapport aux conceptions naturelles. Une concentration de spermatozoïdes plus faible chez la progéniture masculine a également été rapportée. Cependant, certaines études suggèrent que la santé physique, la croissance et le neurodéveloppement des enfants conçus par ICSI sont comparables à ceux conçus par FIV ou naturellement, bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour les effets à long terme chez les adolescents et les adultes.
  • Coût et Complexité: L’ICSI implique des difficultés techniques plus importantes et des coûts plus élevés. Le processus est plus invasif que la FIV conventionnelle.
  • Ovules non utilisés: L’étude de Aggarwal et al. a révélé qu’une proportion significativement plus élevée d’ovules alloués à l’ICSI (19,1%) n’ont pas été utilisés, probablement en raison de leur immaturité ou de leur inaptitude à l’injection, contre seulement 2,4% pour la FIV.

Méthodologie de l’Étude d’Aggarwal et al.

L’étude a analysé des données de cycles de préservation de la fertilité au Royaume-Uni entre 2015 et 2018, fournies par la Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA). L’analyse a porté sur 218 830 ovocytes avec une méthode d’insémination connue et leur devenir (fécondation, stockage, transfert, don). Le taux de fécondation (FR) a été calculé comme le nombre d’ovocytes normalement fécondés (2PN) divisé par le nombre d’ovocytes inséminés (FIV) ou micro-injectés (ICSI).

Résultats Clés de l’Étude d’Aggarwal et al.

  • Taux de fécondation: L’ICSI a montré un taux de fécondation significativement plus élevé (72,8%) par rapport à la FIV (64,9%).
  • Production d’embryons: Une proportion significativement plus élevée d’embryons a été générée par ovule injecté via ICSI (38,1%) par rapport à la FIV par ovule inséminé (34,0%).
  • Ovules non utilisés en ICSI: Malgré les taux de fécondation plus élevés, 19,1% des ovules alloués à l’ICSI n’ont pas été utilisés (vraisemblablement en raison d’immaturité ou d’inaptitude à l’injection), contre seulement 2,4% pour la FIV.
  • Embryons générés pour stockage/traitement: Le pourcentage d’embryons générés à partir d’ovules normalement fécondés (2PN) pour le traitement ou le stockage était identique entre la FIV et l’ICSI. Plus de 99% de tous les embryons ont été cryoconservés.

Discussion et Intégration d’autres Sources

L’étude d’Aggarwal et al. conclut que, malgré un taux de fécondation 7,9% plus élevé avec l’ICSI, cela ne compense pas la proportion significativement plus élevée d’ovules non utilisés pour la micro-injection. Cela renforce l’idée que l’ICSI ne devrait pas être utilisée de manière routinière pour tous les cycles de préservation de la fertilité.

Plusieurs autres sources soutiennent cette prudence :

  • Manque de preuves pour l’infertilité non masculine: De nombreuses méta-analyses et revues systématiques ont conclu que l’ICSI n’offre aucun avantage évident en termes de taux de grossesse clinique, d’implantation ou de naissance vivante pour les couples sans facteur masculin par rapport à la FIV. Certaines études ont même montré des taux de grossesse clinique et de naissance vivante significativement plus élevés avec la FIV dans cette population.
  • Impact de la fragmentation de l’ADN spermatique (sDNAfrag): La fragmentation de l’ADN spermatique peut avoir des effets négatifs sur les résultats des techniques de procréation assistée. Bien que certaines études suggèrent que l’ICSI puisse atténuer cet effet délétère sur le taux de naissances vivantes par rapport à la FIV en cas de sDNAfrag élevée, d’autres recherches n’ont pas trouvé de corrélation significative entre la sDNAfrag élevée et les taux de fécondation ou de grossesse clinique avec l’ICSI. Des techniques avancées de sélection des spermatozoïdes comme MACS (Magnetic Activated Cell Sorting), PICSI (Physiological ICSI basée sur la liaison à l’acide hyaluronique) et IMSI (Intracytoplasmic Morphologically Selected Sperm Injection) ont été développées pour sélectionner des spermatozoïdes avec une meilleure intégrité de l’ADN ou une meilleure morphologie. Cependant, la littérature reste contradictoire quant à leur impact significatif sur les taux de naissances vivantes.
  • Qualité et temps d’incubation des ovocytes: Le moment de l’insémination par ICSI par rapport à la récupération des ovocytes et la dénudation (OPU-DN, DN-ICSI) est un facteur important. Une courte période de pré-incubation des ovocytes (préférablement < 4h) avant la dénudation est recommandée, et une durée excessive (> 4h) devrait être évitée. L’ICSI peut être utilisée pour des ovocytes immatures afin d’obtenir de meilleurs résultats de développement embryonnaire précoce.
  • Activation Ovocytaire Artificielle (AOA): Pour les patients avec des échecs de fécondation inexpliqués ou de faibles taux de fécondation après FIV/ICSI, l’ICSI-AOA (utilisant un ionophore Ca2+) s’est avérée être un outil puissant pour transformer les résultats cliniques en corrigeant les défauts d’activation des ovocytes, avec un taux de grossesse clinique cumulé de 41,0%.
  • Facteurs utérins: Des conditions telles que l’adénomyose peuvent avoir un impact négatif sur les résultats de la FIV/ICSI, avec une réduction des taux de grossesse clinique et de naissances vivantes, et une augmentation du taux de fausses couches.
  • Recherche Future: La nécessité de grands essais contrôlés randomisés (RCTs) bien conçus pour clarifier les indications définitives de l’ICSI dans l’infertilité non masculine est constamment soulignée.

Conclusion et Recommandation

L’étude d’Aggarwal et al. recommande une stratégie de FIV ou d’ICSI basée sur les caractéristiques du sperme, plutôt que d’appliquer systématiquement l’ICSI à toutes les procédures de préservation de la fertilité. Cette approche personnalisée est essentielle, car l’ICSI, malgré des taux de fécondation initiaux plus élevés, n’offre pas un avantage compensatoire significatif en termes de formation d’embryons utilisables par rapport à la FIV, en particulier en tenant compte du gaspillage d’ovocytes non injectés et des risques potentiels pour la progéniture. Le débat sur l’utilisation systématique de l’ICSI pour l’infertilité non masculine reste ouvert et nécessite davantage de recherches de haute qualité.

L’ICSI, introduite initialement pour l’infertilité masculine sévère, a vu son utilisation se généraliser, y compris pour des indications sans facteur masculin, malgré un coût plus élevé et son caractère plus invasif. Des préoccupations subsistent concernant les effets potentiellement délétères de l’ICSI, notamment un risque accru de malformations congénitales, d’aberrations chromosomiques et d’anomalies congénitales chez les enfants. La justification de son utilisation étendue en l’absence de facteur masculin reste controversée et le manque de preuves substantielles soutenant ses bénéfices dans cette population a motivé cette revue systématique et méta-analyse.

Méthodologie

Les chercheurs ont effectué une recherche bibliographique exhaustive dans les bases de données EMBASE, PubMed et Cochrane Library, couvrant la période de 1992 à février 2020. Les critères d’inclusion ciblaient les études publiées en anglais qui comparaient les résultats cliniques de l’ICSI et de la FIV chez des couples infertiles présentant des paramètres de sperme normaux (normozoospermie). Les études concernant le sperme borderline ou l’ICSI de sauvetage (rescue ICSI) ont été exclues, tout comme les revues, les rapports de cas et les études sans texte intégral disponible ou données brutes. Les résultats primaires évalués étaient le taux de fécondation (FR), le taux de grossesse clinique (CPR) et le taux d’implantation (IR). Les résultats secondaires comprenaient le taux d’embryons de bonne qualité, le taux de fausse couche (MR) et le taux de naissances vivantes (LBR). L’analyse statistique a été réalisée en utilisant des modèles à effets aléatoires, en séparant les essais contrôlés randomisés (RCT) des études de cohorte en raison de l’hétérogénéité clinique ou méthodologique.

Résultats Clés

L’étude a inclus un total de quatre RCTs et vingt-deux études de cohorte qui répondaient aux critères d’inclusion.

  1. Taux de fécondation (FR) :
    • Dans les RCTs, l’ICSI a montré un taux de fécondation numériquement plus élevé, mais sans différence significative par rapport à la FIV (RR = 1,16, IC à 95% : 0,83–1,62). Une hétérogénéité significative (I² = 97%, p < 0,01) a été observée entre ces études.
    • Dans les études de cohorte, un taux de fécondation significativement plus élevé a été observé dans le groupe ICSI (RR = 1,16, IC à 95% : 1,03–1,31). Une hétérogénéité significative (I² = 94%, p < 0,01) a également été notée dans ce groupe.
  2. Taux de grossesse clinique (CPR) :
    • Les RCTs n’ont montré aucun avantage évident pour l’ICSI (RR = 1,04, IC à 95% : 0,66–1,64).
    • L’analyse groupée des études de cohorte a révélé que la FIV présentait un avantage en termes de CPR par rapport à l’ICSI (RR = 0,85, IC à 95% : 0,77–0,94). Cet avantage était encore plus prononcé chez les femmes de 35 ans et plus (RR = 0,73, IC à 95%).
  3. Taux d’implantation (IR) :
    • Le seul RCT inclus n’a montré aucune différence significative entre la FIV et l’ICSI (RR = 1,12, IC à 95% : 0,67–1,86).
    • Les résultats groupés des études de cohorte ont suggéré un taux d’implantation significativement plus élevé dans le groupe FIV.
  4. Taux d’embryons de bonne qualité :
    • L’ICSI n’a pas significativement augmenté le taux d’embryons de bonne qualité par rapport à la FIV (RR = 0,98, IC à 95% : 0,93–1,04).
  5. Taux de fausse couche (MR) :
    • Le taux de fausse couche était plus élevé dans le groupe ICSI que dans le groupe FIV (RR = 1,04, IC à 95% : 1,01–1,06). Les auteurs ont noté que c’était la première méta-analyse à examiner le MR pour l’infertilité sans facteur masculin, mais que les résultats devaient être interprétés avec prudence en raison du faible nombre d’études de cohorte et de l’absence de RCTs sur ce critère.
  6. Taux de naissances vivantes (LBR) :
    • Les RCTs n’ont montré aucun avantage évident pour l’ICSI (RR = 1,17, IC à 95% : 0,43–3,15).
    • Les études de cohorte ont même montré un LBR plus faible dans le groupe ICSI (RR = 0,86, IC à 95% : 0,79–0,94).

Discussion et Implications

L’étude conclut que les résultats de la méta-analyse ne démontrent pas que l’ICSI produit de meilleurs résultats cliniques que la FIV chez les couples sans facteur masculin. Bien que certaines études de cohorte aient montré un taux de fécondation plus élevé avec l’ICSI, cette observation n’est pas cohérente avec les RCTs et est soumise à une hétérogénéité significative, suggérant des biais potentiels liés à l’âge, à l’origine ethnique, aux protocoles de stimulation ovarienne, aux milieux de culture et aux conceptions expérimentales.

Le fait que l’ICSI n’ait pas amélioré le taux de grossesse clinique, le taux d’implantation ni le taux de naissances vivantes dans cette population est une conclusion importante. De plus, l’observation d’un taux de fausse couche plus élevé avec l’ICSI mérite une attention particulière et des recherches supplémentaires. Les auteurs soulignent la nécessité de plus d’essais contrôlés randomisés (RCTs) bien conçus et à grande échelle pour clarifier définitivement les indications de l’ICSI chez les patients sans facteur masculin, car les études existantes sont souvent de faible qualité et aux méthodologies variées. Des considérations éthiques rendent difficile la réalisation de tels RCTs, ce qui limite les données disponibles.

Conclusion

En résumé, les auteurs affirment que, malgré son utilisation généralisée, les preuves actuelles ne soutiennent pas l’utilisation systématique de l’ICSI pour l’infertilité sans facteur masculin.

L’adoption croissante des technologies de reproduction assistée (ART) est liée à un phénomène mondial de parentalité tardive, entraînant une diminution de la fécondité et de la fertilité avec l’âge. L’ICSI, initialement introduite pour traiter l’infertilité masculine sévère en 1992, a vu ses indications s’élargir considérablement.

Malgré l’efficacité prouvée de la FIV et de l’ICSI, de nombreux facteurs peuvent influencer leur succès, et les études sur ces facteurs présentent souvent des résultats variés et contradictoires. L’objectif de cette revue est d’établir un terrain d’entente dans la littérature concernant l’effet de l’âge féminin, de la réserve ovarienne, de l’âge masculin et du facteur masculin sur les résultats des ART, afin de fournir aux patients et aux professionnels des connaissances sur les difficultés potentielles et les meilleures approches pour optimiser le pronostic avant de débuter un protocole de stimulation.

Méthodologie Les auteurs ont réalisé une recherche bibliographique systématique dans les bases de données PubMed, EMBASE et MEDLINE jusqu’en juillet 2021. Les mots-clés utilisés comprenaient “ICSI”, “IVF”, “IVF/ICSI” et “predicting factor”. Sur les 234 articles initialement identifiés, 182 ont été retenus après examen des résumés. Finalement, 96 articles originaux ont été inclus, se concentrant sur l’effet de l’âge féminin, de l’âge masculin, du facteur masculin et de la réserve ovarienne sur les résultats de la FIV/ICSI. La revue a inclus des articles rédigés en anglais, portugais ou français, excluant les articles de revue, méta-analyses, articles incomplets ou inaccessibles. De plus, 14 articles jugés d’importance théorique ou historique, ainsi que des lignes directrices spécialisées, ont été ajoutés.

Résultats Clés La revue a exploré l’impact de plusieurs facteurs sur les résultats des ART :

  • Âge Féminin:
    • L’augmentation de l’âge féminin est un facteur couramment étudié en ART.
    • Les études évaluant son impact sur les résultats de la FIV/ICSI ont souvent stratifié les cohortes par âge. Les approches méthodologiques varient, certaines études se concentrant uniquement sur l’âge féminin, tandis que d’autres l’associent à d’autres facteurs prédictifs possibles.
    • L’âge féminin avancé et les altérations des marqueurs ovariens de base (comme un faible niveau d’hormone anti-müllérienne – AMH – et de comptage des follicules antraux – AFC, et un FSH basal élevé) sont associés à des résultats plus médiocres.
  • Réserve Ovarienne:
    • Les altérations des marqueurs de la réserve ovarienne, telles que des niveaux réduits d’AMH et d’AFC, ainsi que des niveaux élevés de FSH basal, sont corrélées à de moins bons résultats.
  • Âge Masculin et Facteur Masculin:
    • La valeur prédictive de l’âge masculin et du facteur masculin présente des résultats variés et contradictoires dans la littérature.
    • L’évaluation de la fertilité masculine est complexe en raison de sa nature multifactorielle.
    • Bien que l’évaluation initiale de l’infertilité masculine repose sur la concentration, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes, ces paramètres séminaux ont montré une faible valeur pronostique.
    • Les altérations de l’ADN des spermatozoïdes (sDNAfrag) gagnent en importance comme facteur pronostique.
      • Une étude a rapporté qu’avec une fragmentation de l’ADN des spermatozoïdes élevée, l’ICSI était associée à des taux d’implantation (IR) et de grossesse clinique (CPR) significativement plus élevés par rapport à la FIV conventionnelle.
      • Les méthodes de sélection des spermatozoïdes morphologiquement normaux peuvent conduire à l’utilisation de spermatozoïdes avec une fragmentation de l’ADN plus faible en ICSI.
      • Les ICSI réalisées sur des femmes plus fertiles, avec des ovocytes de meilleure qualité et une meilleure capacité de réparation de l’ADN, peuvent compenser l’effet de la fragmentation de l’ADN des spermatozoïdes.
      • Un taux de fragmentation de l’ADN des spermatozoïdes (DFI) élevé a été un prédicteur pronostique de réduction des CPR, LBR et IR chez les couples ayant une réserve ovarienne réduite, mais pas chez ceux ayant une réserve ovarienne normale.
      • Le taux de fécondation (FR) ne semble pas être affecté par un DFI élevé dans les groupes ICSI par rapport aux groupes FIV.
      • Le taux de naissances vivantes (LBR) était significativement plus faible en FIV lorsque le DFI était supérieur à 20%, mais pas en ICSI.
      • Il existe divers seuils de DFI rapportés dans la littérature, sans limite supérieure absolue pour définir une grossesse infructueuse. Pour le test TUNEL, un seuil de ≥ 20% est consensuellement utilisé.
    • Pour les hommes atteints de tératozoospermie complète traités par ICSI, aucune différence significative n’a été trouvée dans les taux de grossesse biochimique (BP), clinique (CP), de fausse couche spontanée et de naissances vivantes, ce qui réaffirme l’importance de la sélection des spermatozoïdes en ICSI pour l’infertilité masculine.
    • La capacité de l’ICSI à atteindre des résultats normaux s’explique non seulement par les processus de sélection, mais aussi par la certitude d’introduire le facteur activateur de l’ovocyte.
    • Récemment, les couples avec un facteur d’infertilité masculin ont montré des chances de succès légèrement plus élevées que ceux sans.

Conclusion et Implications La revue souligne que malgré l’abondance d’études sur les facteurs prédictifs du succès de la FIV/ICSI face à l’augmentation de la parentalité tardive, les résultats sont variés et souvent contradictoires. Alors que certains facteurs, comme l’âge féminin élevé et les altérations des marqueurs de la réserve ovarienne, sont clairement associés à des résultats plus faibles, la valeur prédictive de l’âge masculin et du facteur masculin reste controversée.

L’ICSI semble offrir des avantages pour surmonter les limitations liées aux problèmes de spermatozoïdes, notamment la fragmentation de l’ADN et la tératozoospermie, en améliorant potentiellement les taux d’implantation et de grossesse clinique, et en garantissant l’introduction du facteur d’activation de l’ovocyte. Cependant, les auteurs mettent en garde contre une interprétation hâtive des conclusions concernant la fragmentation de l’ADN des spermatozoïdes, en raison de la variété des techniques d’évaluation et des seuils utilisés.

Contexte et Objectif de l’Étude L’injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI), introduite en 1992 pour traiter l’infertilité masculine sévère, est devenue une procédure courante et majoritaire dans les technologies de reproduction assistée (ART). Son utilisation a considérablement augmenté, passant de 15% en 1996 à 67% en 2012, y compris chez les patients sans facteur d’infertilité masculine formel. En 2011, dans certaines régions du monde comme l’Égypte et le Liban, l’ICSI était utilisée dans 100% des cycles de FIV, et dans 65% des cycles de FIV en Europe.

Malgré cette popularité croissante, les preuves des avantages de l’ICSI pour les couples sans indication formelle (c’est-à-dire sans infertilité masculine) sont encore incertaines et les études bien conçues sont rares. L’objectif de cette étude était de réaliser une analyse SWOT (Forces, Faiblesses, Opportunités, Menaces) pour évaluer les avantages et les inconvénients de l’utilisation de l’ICSI chez les patients sans facteur d’infertilité masculine, afin de clarifier les indications définitives.

Méthodologie Les auteurs ont mené une recherche bibliographique systématique ciblant “ICSI AND non-male factor infertility”. Une recherche initiale a identifié 361 articles, dont 93 ont été jugés pertinents. Une seconde recherche manuelle a été effectuée pour compléter les aspects non couverts par la première recherche générale. Les références ont été réparties entre les chercheurs pour l’analyse SWOT, et la qualité des articles sélectionnés a été évaluée en utilisant les Niveaux de Preuve du Centre Oxford pour la Médecine Fondée sur les Preuves (CEBM), allant du niveau 1 (preuves solides, comme les revues systématiques d’essais contrôlés randomisés) au niveau 5 (preuves faibles, comme les opinions d’experts). Un signe moins (“-“) était ajouté pour les preuves jugées non concluantes.

Résultats de l’Analyse SWOT

  1. Forces (Strengths)
    • Augmentation du taux de fertilisation et réduction de l’échec total de fertilisation (TFF).
      • En FIV conventionnelle, le TFF survient dans 5 à 10% des cas.
      • Une méta-analyse majeure (11 études, 901 couples avec infertilité inexpliquée) a montré un risque relatif (RR) de fertilisation d’un ovocyte mature significativement plus élevé avec l’ICSI (RR 1,49, IC 95% 1,35-1,65).
      • Le TFF était significativement plus élevé avec la FIV conventionnelle (RR 8,22, IC 95% 4,44-15,23) (preuve 2a).
      • Il a été estimé que le traitement par ICSI de cinq sujets suffisait à prévenir un cas de TFF.
      • L’ICSI permettrait de déterminer la méthode de fertilisation optimale pour les cycles futurs. Une étude prospective randomisée sur ovocytes sœurs a montré des taux de fertilisation plus élevés avec la combinaison ICSI/FIV (48% vs 11% pour FIV seule).
    • Amélioration potentielle de la qualité embryonnaire.
      • L’ICSI réduit l’exposition de l’ovocyte aux espèces réactives de l’oxygène produites par les spermatozoïdes, qui peuvent endommager l’embryon.
      • Des études ont rapporté l’obtention de plus d’embryons de grade A (preuve 2b) et une meilleure formation d’embryons de bonne qualité par ovocyte après ICSI (64,4% vs 47,1%) (preuve 1b).
      • L’ICSI a été associée à un taux significativement plus faible de formation de pronoyaux anormaux (3,9% vs 13,3%) et une meilleure qualité d’embryons au stade de clivage (preuve 2b).
      • Chez les femmes de 35 ans et plus sans facteur masculin, l’ICSI a montré un taux plus élevé d’embryons de haute qualité (62,8% vs 45,5%) (preuve 2b).
      • Cependant, il est noté que ces différences pourraient dépendre de facteurs intrinsèques aux gamètes.
  2. Faiblesses (Weaknesses)
    • Nature invasive de la technique.
      • L’ICSI est une technique complexe et invasive nécessitant une micromanipulation où un seul spermatozoïde est injecté directement dans le cytoplasme de l’ovocyte.
      • L’opérateur sélectionne le spermatozoïde, contournant ainsi la barrière de sélection naturelle à la fertilisation, ce qui pourrait potentiellement créer des embryons avec des perturbations moléculaires et un faible potentiel d’implantation.
      • Risque de dommages à l’ovocyte (lyse), imprévisible et non systématique (preuve 2a).
      • Le retrait des cellules du cumulus pourrait affecter les résultats reproductifs.
    • Dépendance de l’expérience de l’opérateur et des facteurs techniques.
      • Des facteurs techniques (pipettes standardisées, immobilisation des spermatozoïdes, aspiration minimale d’ooplasme) et une expérience substantielle de l’opérateur sont cruciaux.
      • Une étude a montré un taux de dégénérescence des ovocytes variant de 5 à 11% selon la performance du technicien.
    • Absence d’effet sur les résultats reproductifs ou même des résultats inférieurs.
      • Plusieurs études randomisées n’ont rapporté aucun effet significatif de l’ICSI sur les résultats reproductifs par rapport à la FIV conventionnelle.
      • Une vaste étude de cohorte rétrospective (585 065 cycles ART) a rapporté des taux de naissances vivantes plus faibles avec l’ICSI par rapport à la FIV chez les patientes sans facteur masculin la plupart des années, remettant en question son usage généralisé (preuve 2b).
      • Une autre étude de cohorte a montré des taux de naissances vivantes cumulés similaires pour l’ICSI et la FIV chez les couples sans facteur masculin.
    • Modification possible du sex-ratio.
      • Une étude rétrospective a indiqué que l’utilisation de l’ICSI était associée à une diminution du sex-ratio des nourrissons masculins, en particulier avec les embryons au stade de blastocyste (preuve 3b).
      • Une autre étude a observé un sex-ratio masculin plus faible après ICSI par rapport à la conception naturelle (50,0% vs 51,3%) (preuve 2b).
  3. Opportunités (Opportunities)
    • Sélection mécanique des ovocytes.
      • L’ICSI permet une sélection des ovocytes, la qualité de l’ovocyte étant liée à l’incidence de la lyse pendant la procédure (preuve 2b).
      • Le retrait des cellules du cumulus fournit un feedback plus direct sur la maturité de l’ovocyte.
      • Le classement des ovocytes humains basé sur la morphologie est lié au taux de fertilisation et à la qualité de l’embryon après ICSI (preuve 1c).
      • Pour l’infertilité sans facteur masculin, l’ICSI pourrait être envisagée lorsque les ovocytes de métaphase I (MI) sont maturés, car le taux de formation de multi-pronoyaux est significativement plus faible avec l’ICSI.
    • Amélioration de la sélection des spermatozoïdes.
      • L’IMSI (injection intracytoplasmique de spermatozoïdes sélectionnés morphologiquement), utilisant un grossissement de 6000x, a un potentiel hypothétique d’améliorer les résultats en augmentant le nombre d’embryons de grade A et en diminuant la fragmentation (preuve 1a). Cependant, les essais contrôlés randomisés ne soutiennent pas son utilisation clinique de routine.
      • Les tests de liaison à l’acide hyaluronique (PICSI) ont montré des réductions des taux de fausses couches et une amélioration de la qualité des embryons et des taux de naissances vivantes dans certaines études (preuve 1b-). La plus grande étude randomisée (HABSelect) a montré une diminution significative des taux de fausses couches, mais pas d’augmentation significative du taux de naissances vivantes à terme. Son utilisation de routine n’est pas encouragée pour tous les cycles d’ICSI.
  4. Menaces (Threats)
    • Utilisation généralisée et indistincte de l’ICSI (intolérance à l’échec de fertilisation).
      • L’augmentation de l’utilisation de l’ICSI pour l’infertilité non-masculine, malgré le manque de preuves, est en partie due à l’intolérance à l’échec de la fertilisation et aux attentes élevées des couples.
      • Une analyse de base de données (NASS du CDC) a signalé une surutilisation de l’ICSI sans amélioration des résultats, en particulier pour l’infertilité sans facteur masculin, suggérant une application excessive de la technique.
      • Les pratiques varient selon les régions, influencées par la couverture d’assurance, l’efficacité des laboratoires et la concurrence entre les cliniques.
      • La pression exercée sur les cliniciens des programmes de FIV privés pour obtenir de bons résultats dans les registres nationaux est une raison majeure de cette surutilisation.
    • Questions de sécurité et résultats à long terme pour la descendance.
      • Le développement cognitif et moteur des enfants conçus par ICSI est comparable à celui des enfants conçus naturellement jusqu’à l’âge de 8 ans (preuve 2b).
      • Une revue systématique suggère une santé physique, une croissance et un neurodéveloppement comparables, mais un risque accru d’autisme et de déficience intellectuelle pourrait exister (preuves non concluantes).
      • Des recherches supplémentaires sur les résultats de santé à l’adolescence et à l’âge adulte sont nécessaires.
      • En attendant, l’ICSI devrait être réservée à son indication initiale : l’infertilité masculine (preuve 2a).

Conclusion En conclusion, l’article de Bosch et al. (2020) met en évidence que malgré l’utilisation généralisée de l’ICSI chez les patients sans diagnostic formel d’infertilité masculine, les preuves de son efficacité dans cette population restent insuffisantes. Le principal avantage de l’ICSI est qu’elle permet d’éliminer presque totalement les cas d’échec total de fertilisation. Cependant, les résultats reproductifs (taux de grossesse, de naissances vivantes) sont souvent similaires, voire inférieurs, à ceux obtenus par FIV conventionnelle.

Les auteurs soulignent que ces observations doivent être interprétées avec prudence en raison de la faible qualité et de la méthodologie variée de la plupart des études comparant la FIV et l’ICSI dans les cas d’infertilité sans facteur masculin.

Podcast

Les causes génétiques des échecs de l’ICSI

Plan de cours

ICSI et Facteurs Génétiques : Implications pour la PMA

Durée totale : 60 mn

A. Contexte de la Procréation Médicalement Assistée (PMA)

  • L’infertilité affecte un nombre significatif de couples dans le monde.
  • Les techniques de PMA, comme la Fécondation In Vitro (FIV) et l’Injection Intracytoplasmique de Spermatozoïdes (ICSI), ont révolutionné le traitement de l’infertilité.

B. Positionnement de l’ICSI

  • L’ICSI est une technique largement utilisée qui consiste à injecter un seul spermatozoïde directement dans le cytoplasme d’un ovocyte.
  • Initialement développée pour l’infertilité masculine sévère, son utilisation s’est étendue à d’autres indications, même en l’absence de facteur masculin clair.

C. Rôle des Facteurs Génétiques

  • Les facteurs génétiques jouent un rôle crucial dans la fertilité masculine et féminine, et peuvent influencer directement les résultats de l’ICSI.

D. Objectifs du cours

  • Comprendre les principales indications de l’ICSI et son mécanisme.
  • Identifier les facteurs génétiques (masculins et féminins) qui affectent la fertilité et sont gérés via l’ICSI.
  • Aborder les outils diagnostiques et les stratégies de prise en charge en PMA liés à ces facteurs génétiques.

A. Définition et principe

  • Injection directe d’un seul spermatozoïde dans le cytoplasme de l’ovocyte.

B. Indications principales

  • Infertilité masculine sévère (faible concentration, motilité ou morphologie des spermatozoïdes).
  • Spermatozoïdes obtenus par extraction testiculaire (TESE) ou épididymaire (TESA/MESA).
  • Historique d’échec de fertilisation complète ou faible taux de fertilisation avec la FIV conventionnelle.

C. Avantages de l’ICSI

  • Permet la fécondation lorsque la FIV conventionnelle échoue ou n’est pas possible.
  • Sélection mécanique des ovocytes et retour d’information direct sur leur maturité par le retrait des cellules du cumulus.
  • Amélioration potentielle des taux de fertilisation et de formation d’embryons de bonne qualité dans certains cas d’infertilité non masculine.

D. Considérations et risques

  • Risque légèrement accru de malformations congénitales, d’anomalies chromosomiques et de syndromes épigénétiques par rapport à la conception naturelle, bien que ces risques soient faibles. Des études plus approfondies sont nécessaires pour évaluer les résultats pédiatriques à long terme.
  • Surgénération d’embryons par ICSI dans le cadre du PGT (Preimplantation Genetic Testing) pour exclure le risque d’interférence des spermatozoïdes contaminants, mais son avantage par rapport à la FIV est remis en question dans ce contexte.

A. Anomalies chromosomiques

  • Associées à un risque accru de malformations congénitales après ICSI.
  • Les patients atteints du syndrome de Klinefelter (47, XXY), par exemple, peuvent avoir des spermatozoïdes obtenus par TESE et utilisés avec succès par ICSI.

B. Microdélétions du chromosome Y

  • Les microdélétions de la région AZF (Azoospermia Factor) sur le chromosome Y, notamment AZFc, peuvent être transmises aux descendants masculins via l’ICSI.

C. Mutations géniques spécifiques affectant la fonction des spermatozoïdes ou la fertilisation

  • Phospholipase C Zêta 1 (PLCZ1) :
    • Rôle essentiel dans l’activation ovocytaire et le déclenchement du développement embryonnaire.
    • Les mutations de PLCZ1 sont une cause de l’échec de fertilisation ou de la faible fertilisation après ICSI.
    • La quantification de l’expression de PLCZ1 dans les spermatozoïdes est corrélée aux taux de fertilisation après ICSI.
    • La thérapie par Activation Ovocytaire Assistée (AOA), souvent par ionophore de Ca2+, peut surmonter les défauts d’activation liés à PLCZ1 et améliorer significativement les taux de fertilisation, de grossesse clinique et de naissance vivante.
  • Gènes liés à la globozoospermie :
    • Caractérisée par des spermatozoïdes à tête ronde avec absence d’acrosome.
    • Mutations récessives de DPY19L2, SPATA16 et PICK1. Une mutation homozygote d’AURKC a également été identifiée.
    • L’ICSI est souvent la seule option viable pour ces patients, parfois avec l’AOA.
  • Autres gènes masculins : ACTL7A, ACTL9, DNAH17 sont des causes de l’infertilité masculine dues à des anomalies morphologiques multiples des flagelles des spermatozoïdes.

D. Intégrité de l’ADN des spermatozoïdes

  • La fragmentation de l’ADN des spermatozoïdes peut affecter le développement embryonnaire, la qualité des embryons, les taux d’implantation et de grossesse, et augmenter les risques de fausse couche.
  • Techniques de sélection des spermatozoïdes pour améliorer la qualité de l’ADN avant l’ICSI :
    • MACS (Magnetic Activated Cell Sorting) : Permet la sélection de spermatozoïdes non apoptotiques, réduisant la fragmentation de l’ADN. Efficace pour des cas de fragmentation nucléaire élevée, infertilité idiopathique et varicocèle.
    • PICSI (Physiological ICSI) : Sélectionne les spermatozoïdes capables de se lier à l’acide hyaluronique, indiquant une meilleure maturité et intégrité de l’ADN. Les résultats sur les taux de fertilisation et d’embryons de qualité sont parfois contradictoires.
    • IMSI (Intracytoplasmic Morphologically Selected Sperm Injection) : Sélection de spermatozoïdes sous grossissement élevé (6000x) pour une morphologie nucléaire normale et moins de vacuoles. Associé à de meilleurs taux de grossesse clinique et de naissance vivante.

A. Mutations géniques côté ovocytaire associées à l’échec de fertilisation

  • Des mutations dans des gènes tels que WEE2, TUBB8, NLRP5, ZP2, et TLE6 ont été rapportées comme causes d’échec de fertilisation ou de mauvaise fertilisation.
  • L’ICSI permet une évaluation détaillée de la morphologie de l’ovocyte après le retrait des cellules du cumulus, ce qui n’est pas possible avec la FIV conventionnelle au moment de la fertilisation. Cela peut aider à identifier des anomalies ovocytaires et à ajuster la stratégie de traitement.

B. Maturité ovocytaire et ICSI

  • La maturité cytoplasmique et nucléaire des ovocytes est cruciale pour la fertilisation et le développement embryonnaire.
  • L’ICSI est particulièrement importante pour les ovocytes immatures (Vésicule Germinale – GV et Métaphase I – MI) mûris in vitro (IVM).
  • Le timing optimal de l’ICSI pour les ovocytes IVM est crucial : des études suggèrent une injection 4 à 6 heures après l’extrusion du premier corps polaire (PB1) pour les patients à faible pronostic, conduisant à plus d’embryons utilisables et un taux d’implantation potentiellement plus élevé.
  • Le retrait des cellules du cumulus avant l’ICSI permet d’évaluer la maturité nucléaire (extrusion du premier corps polaire) et d’ajuster le moment de l’injection pour une meilleure fertilisation.

A. Évaluation diagnostique

  • Séquençage de l’exome entier (WES) et séquençage Sanger : Utilisés pour identifier les mutations géniques associées à l’échec de fertilisation.
  • Tests de l’ADN des spermatozoïdes : Évaluation de la fragmentation de l’ADN (bien que leur valeur prédictive soit encore controversée).
  • Tests de PLCZ1 : Analyse de l’expression et de la localisation de PLCZ1 dans les spermatozoïdes pour identifier les candidats à l’AOA.

B. Stratégies de traitement personnalisées

  • Activation Ovocytaire Assistée (AOA) : Pour les cas d’échec d’activation ovocytaire liés à des défauts du spermatozoïde (e.g., mutations PLCZ1).
  • Sélection de spermatozoïdes avancée : Utilisation de techniques comme IMSI, PICSI, MACS, ou FLIM (Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy) pour sélectionner des spermatozoïdes de meilleure qualité avec une intégrité génomique et fonctionnelle améliorée.
  • PGT (Preimplantation Genetic Testing) :
    • PGT-A (pour l’aneuploïdie) : L’ICSI est souvent privilégiée pour minimiser la contamination par les spermatozoïdes lors de la biopsie, mais son impact sur les taux de mosaïcisme ou les résultats de naissance vivante est débattu, surtout en l’absence de facteur masculin.
    • PGT-M (pour les maladies monogéniques) et PGT-SR (pour les réarrangements structurels) : Nécessitent des techniques génétiques spécifiques sur les embryons.
  • Médecine de précision : L’individualisation du soin basée sur les caractéristiques globales du patient, plutôt que sur les découvertes individuelles d’ovocytes/embryons, est la clé pour maximiser les résultats de la FIV/ICSI.

A. Innovations technologiques

  • Microfluidique : Développement de systèmes pour une sélection plus efficace des spermatozoïdes basée sur la motilité et la morphologie.
  • Apprentissage automatique (Machine learning) : Potentiel pour améliorer la sélection des spermatozoïdes et l’optimisation des procédures d’ICSI en évitant les défis actuels.
  • FLIM (Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy) : Technique prometteuse pour la sélection des spermatozoïdes en évaluant leur activité métabolique et viabilité.

B. Amélioration de la compréhension de la maturation ovocytaire

  • Poursuite des recherches sur la maturation cytoplasmique et le rôle du timing de l’ICSI, notamment pour les ovocytes immatures.

C. Surveillance des résultats à long terme

  • Importance de la collecte continue de données sur les résultats néonataux et pédiatriques des enfants conçus par ICSI.