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Gènes de fusion (dans les hémopathies malignes)

Élise Chapiro
Service d’hématobiologie
Unité de cytogénétique hématologique
GH Pitié-Salpêtrière

SOMMAIRE

Ce cours est divisé en 5 leçons

LEÇON 1

Généralités sur les gènes de fusion

LEÇON 2

Fusions impliquant une tyrosine kinase

LEÇON 3

Récepteur de l’acide rétinoïque : Fusion PML::RARA

LEÇON 4

Fusion impliquant un facteur de transcription

LEÇON 5

Fusion impliquant le gène KMT2A

articles pouvant être consultés

Structure, regulation, signaling, and targeting of abl kinases in cancer.
Hantschel O.
Genes Cancer. 2012 May;3(5-6):436-46.

Acute Promyelocytic Leukemia: A Paradigm for Oncoprotein-Targeted Cure.
de Thé H, Pandolfi PP, Chen Z.
Cancer Cell. 2017 Nov 13;32(5):552-560.

The MLL recombinome of acute leukemias in 2017
Meyer C, et al.
Leukemia. 2018 Feb;32(2):273-284.

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GÈNES DE FUSION DANS LES HÉMOPATHIES MALIGNES

1 / 15

1. Le caryotype suivant est obtenu à partir d’un échantillon de moelle osseuse d’un homme atteint d’une leucémie aigue myéloblastique. Quelles sont les propositions exactes ?

On observe une translocation t(Y;21) et une délétion d’une partie du bras long d’un chromosome 8

Les gènes impliqués sont probablement RUNX1 et RUNX1T1

On observe une translocation t(Y;8;21)

Les gènes impliqués sont probablement PML et RARA

On observe une translocation t(8;21) et la perte du chromosome Y

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2. Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs de tyrosine kinase comme le Dasatinib et le Nilotinib?

Ils augmentent la phosphorylation des substrats de la kinase.

Ils bloquent l'activité enzymatique des kinases.

Ils stimulent l'activité des kinases.

Ils favorisent la dégradation des kinases.

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3. Quelles sont les propositions exactes concernant la fusion PML::RARA ?

RARA est un récepteur nucléaire des acides rétinoïques

Le transcrit PML-RARA est spécifique de la leucémie aigüe promyélocytaire

Les leucémies aigues PML::RARA+ sont de bon pronostic

RARA est un facteur de transcription impliqué dans la différentiation myéloïde

L'ATRA est un traitement différentiant dans les leucémies aigues PML-RARA+

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4. Au sujet des gènes de fusion, quelles sont les propositions exactes ?

Les gènes de fusion peuvent résulter d'une translocation, d'une délétion ou d'une inversion chromosomique

Les gènes de fusion peuvent être détectés par immunophénotypage

Les gènes de fusion peuvent conduire à l'activation d'une tyrosine kinase

Les gènes de fusion peuvent être détectés par RT-PCR

Les gènes de fusion sont exclusivement rencontrés dans les hémopathies myéloïdes

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5. Quelles sont les propositions exactes concernant les fusions impliquant le gène KMT2A (MLL)?

Il existe de très nombreux gènes partenaires des fusions impliquant KMT2A

Les fusions KMT2A sont les anomalies les plus fréquentes des leucémies aigues myéloblastiques de l'adulte

La FISH avec sonde de séparation permet de détecter les fusions KMT2A quel que soit le partenaire

KMT2A est un gène impliqué dans le contrôle épigénétique de la transcription

Les fusions KMT2A sont généralement de bon pronostic

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6. Quel est le gène de fusion résultant de la translocation t(9;22)(q34;q11) dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) ?

RUNX1::RUNX1T1

ETV6::PDGFRB

PML::RARA

BCR::ABL1

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7. S’il existe une t(9;11)(p21;q23) avec fusion KMT2A::MLLT3, quel profil obtenez-vous sur les chromosomes anormaux en métaphase avec la sonde FISH suivante ?

Signal de fusion sur le chromosome dérivé 9

Signal rouge sur le chromosome dérivé 11 et signal vert sur le chromosome dérivé 9

Délétion de la sonde verte, la rouge restant sur le chromosome dérivé 11

Signal de fusion sur le chromosome dérivé 11

Signal vert sur le chromosome dérivé 11 et signal rouge sur le chromosome dérivé 9

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8. Quelles sont les propositions exactes concernant l’identification des chromosomes sur la métaphase avec t(15;17) hybridée avec les sondes PML/RARA ?

D = Chromosome 15 normal

B = Chromosome dérivé 15

C = Chromosome dérivé 15

A = Chromosome 15 normal

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9. Quelle est la protéine de fusion associée à la translocation t(15;17) dans la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) ?

ETV6::RUNX1

PML::RARA

BCR::ABL1

RUNX1::RUNX1T1

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10. Dans quelle hémopathie maligne observe-t-on la translocation t(15;17)?

Leucémie aiguë lymphoblastique

Leucémie lymphoïde chronique

Leucémie myéloïde chronique

Leucémie aiguë promyélocytaire

11 / 15

11. Quelle est la molécule ciblée utilisée dans le traitement de la LMC ?

Vemurafenib

Trastuzumab

Rituximab

Imatinib

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12. Le caryotype suivant est obtenu à partir d’un échantillon de moelle osseuse chez un homme avec pancytopénie. Quel diagnostic évoquez-vous ?

Leucémie aigue promyélocytaire

Ce caryotype ne permet pas d’orienter le diagnostic

Lymphome

Leucémie aigue lymphoblastique

Syndrome myéloprolifératif

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13. Quelles sont les conséquences possibles des gènes de fusion ?

Aucune des réponses ci-dessus

Changement du profil de méthylation de l'ADN

Activation d’une tyrosine kinase

Répression de l’expression génique par des facteurs de transcription anormaux

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14. Quelles sont les propositions exactes concernant les fusions impliquant les gènes CBF?

La translocation t(15;17)(q22;q21) implique un gène CBF

Le complexe CBF est un facteur de transcription dimérique associant les protéines RUNX1 et CBFB

Les leucémies aigues myéloblastiques avec anomalie du complexe CBF sont de mauvais pronostic

Le gène RUNX1 est un des gènes les plus fréquemment altéré dans les hémopathies myéloïdes

Les fusions impliquant les gènes CBF ont un effet dominant négatif sur la fonction de RUNX1

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15. Quelle est la conséquence habituelle des translocations chromosomiques impliquant une tyrosine kinase dans les hémopathies malignes ?

Inactivation de la kinase

Destruction de la kinase

Suractivation de la kinase

Délocalisation de la kinase

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